Държавен вестник, брой 89 от 12.X

Приложение № 1 към чл. 2, ал. 2, т. 2

Изисквания към документация за регистрация на лекарствени ВМП

Част I. Административни данни

Част I.A

1. Наименование на ВМП и международно наименование на активната субстанция.

2. Фармацевтична форма, начин на приложение, концентрация, търговски вид и животни, за които е предназначен ВМП.

3. Имена и адреси на заявителя, притежателя на разрешителното за употреба и производителя.

4. Брой и описание на томовете представена документация.

5. Мостри.

6. Разрешително за производство на ВМП.

7. Списък на страните, в които е регистриран ВМП или е предложен за регистрация.

Част I.Б. Кратка характеристика на ВМП (задължително на български език)

1. Наименование на ВМП и международно наименование на активната субстанция.

2. Опаковка.

3. Фармацевтична анотация на разработката.

4. Качествен и количествен състав - активни и помощни вещества с международните им непатентни имена, препоръчани от Световната здравна организация (СЗО).

5. Фармацевтична форма, начин на приложение, концентрация, търговски вид и животни, за които е предназначен ВМП.

6. Специфични предпазни мерки за всеки вид животни, за които е предназначен; карентни срокове; специални предпазни мерки за лицата, прилагащи препарата на животните, странични реакции и антидот(и).

7. Фармацевтични особености: основни несъвместимости; срок на годност; условия за съхранение на опаковката; специални предпазни мерки при съхранение и специални мерки за обезвреждане на готовия продукт, остатъците от него или опаковката.

8. Имена и адреси на заявителя, притежателя на разрешителното за употреба, производителя и търговеца.

Част I.В. Проектоетикет, проектоопаковка и проектолистовка или макет от етикета, опаковката и листовката на крайния продукт

Част I.Г. Експертни доклади върху:

1. Физико-химична, фармацевтична и биологична или микробиологична документация.

2. Документация за безопасност и остатъчни вещества.

3. Предклинична и клинична документация.

Част II. Химична, фармацевтична и биологична документация

Част II.А. Състав

1. Състав на ВМП

Съставки	Съдържание	Функция	Отговаря на
	(единици или
	проценти)
Активни
съставки
Други
съставки

2. Опаковка с описание на материала, от който е направена; качествен състав; начин на затваряне и отваряне.

3. Фармацевтична анотация на разработката - обяснение за избора на лекарствената форма, състава и очакваната функция на всеки компонент, избора на опаковка. Изследванията, провеждани по време на фармацевтичната разработка на ВМП, се описват подробно.

4. Качествен и количествен състав - активни и помощни вещества с международните им непатентни имена, препоръчани от Световната здравна организация (СЗО).

5. Фармацевтична форма.

6. Фармакологични свойства по терапевтичното действие на ВМП.

7. Клинични данни: животни, за които е предназначен ВМП; показания за употреба; противопоказания; неблагоприятни реакции - честота на проявление и сериозност; специфични предпазни мерки при приложението му; употреба по време на бременност и лактация; взаимодействие с други медикаменти или други форми на взаимодействие; дозировка и начин на приложение; предозиране - признаци.

Част II.Б. Технология на производство на ВМП

Технология на производство на ВМП, вкл. данни за количеството на една партида, естеството и последователността на технологичните операции.

Производствен процес, вкл. контрол по време на производството.

Експериментални изпитвания за валидиране на производствения процес или на отделни негови етапи при използване на нестандартни методи за производство или когато даден процес е критичен за продукта.

Част II.В. Контрол на изходните суровини

Всички аналитични процедури по тази част се описват подробно, за да могат да бъдат възпроизведени.

1. Активни съставки.

1.1. Спецификации и рутинни тестове за анализ.

1.1.1. Активни съставки, описани в Европейската фармакопея.

1.1.2. Активни съставки, неописани във фармакопеята.

За субстанциите, включени в Европейската фармакопея, описанието на аналитичните методи може да бъде заменено с подробна препратка към съответната фармакопейна статия. При използване на методи, различни от фармакопейните, резултатите не трябва да се различават от тези, получени по фармакопейните методи.

Изходните суровини, които не са включени във фармакопея, се описват под формата на статия, подобна на тези в Европейската фармакопея III, включваща: наименование на субстанцията; физико-химични свойства; тестове за идентичност и количествено определяне; степен на чистота; потенциална контаминация, микробни продукти, пестициди, токсични метали, радиоактивност и др.

Част II.Г. Контрол на междинните продукти

Част II.Д. Контрол на крайния продукт

Досието на ВМП да включва тестове, които задължително се провеждат върху всяка партида от крайния продукт:

1. Тестове за обща характеристика на крайния продукт - средна маса и допустими максимални отклонения, органолептични характеристики, физични свойства (pH, плътност, индекс на рефракция и др.), механични и микробиологични изпитвания, фармацевтични тестове, тестове за стерилност, пирогенност, наличие на бактериални токсини, локална поносимост и др.

2. Методи за идентификация и качествено определяне на активните съставки.

3. Методи за идентификация и качествено определяне на ексципиентите (формообразуващи вещества, антимикробни и химични стабилизатори, оцветители и др.).

Аналитичните методи трябва да се валидират и да се мотивира техният избор.

Част II.Е. Стабилност

1. Тестове за стабилност на активните съставки:

а) изследвани партиди;

б) обща методология на изпитване: при нормални условия на съхранение; при утежнени условия на съхранение (методи на ускорено стареене);

в) аналитични процедури: аналитичен метод, методи за доказване на разпадни процеси и продукти;

г) валидиране на всички тест-процедури, вкл. за граници на доказване;

д) резултати;

е) заключения.

2. Тестове за стабилност на крайния продукт:

а) качествена спецификация за предложения срок на годност;

б) изследвани партиди и опаковки;

в) методи за изпитване: в условията на реално време или при други условия;

г) изследвани характеристики: физични, микробиологични, химични, хроматографски, характеристики на опаковката (възможни взаимодействия с продукта);

д) оценка на методите за анализ: описание на аналитичните процедури; валидиране на методите;

е) резултати от изпитванията.

Заключения: срок на годност и условия за съхранение; срок на годност след привеждане на продукта в готов за изпитване вид или след първото отваряне на опаковката.

Част III. Документация за безопасност и остатъчни количества

Част III.А. Документация за безопасност

1. Точна идентификация на субстанцията или продукта: международно непатентно име; име, възприето от Международния съюз по чистота и приложна химия; име според химическата абстрактна служба; класификация (терапевтична, фармакологична); синоними и съкращения; структурна и молекулна формула; степен на чистота; качествен и количествен състав на примесите; физични свойства (точка на топене, точка на кипене, парен натиск, разтворимост във вода и органични разтворители при съответни температури, плътност, индекс на рефракция, ротация и др.).

2. Фармакологични свойства, свързани с токсичността: включват се подробни данни от фармакологичните проучвания, свързани с оценка на безопасността при употребата на ВМП. Може да се включат и копия от изпитвания, които са представени в част IV на досието - предклинична и клинична документация.

2.1. Фармакодинамия.

2.2. Фармакокинетика.

3. Токсикологични проучвания.

3.1. Токсичност при еднократно приложение.

3.2. Токсичност при многократно приложение.

3.3. Поносимост от видове животни, за които е предназначен ВМП.

3.4. Репродуктивна токсичност, вкл. тератогенност.

3.4.1. Проучване за влиянието върху възпроизводителните (размножителните) способности.

3.4.2. Проучвания за ембриотоксичност, фетотоксичност и тератогенност.

3.5. Мутагенност.

3.6. Канцерогенност (при необходимост).

Дават се обяснения за пропускането на някои от посочените проучвания.

4. Други проучвания.

4.1. Имунотоксичност.

4.2. Микробиологични свойства на остатъчните количества.

4.2.1. Върху човешката чревна флора.

4.2.2. Върху организмите и микроорганизмите, използвани в хранително-вкусовата промишленост.

4.3. Наблюдения при хора.

5. Екотоксичност.

5.1. Степен на попадане на продукта, неговите активни или други метаболити в околната среда.

5.2. В случай на т. 5.1 - специфични изследвания върху: влиянието им върху почвата, водата и въздуха; влияние върху водните организми; влияние върху други животни, различни от животните, за които е предназначен ВМП.

Заключения

6. Собствени заключения на производителя върху резултатите от токсикологичните изследвания, вкл. за потенциалния риск, който ВМП крие за хората, прилагащи продукта при животните, или за околната среда.

Част III.Б. Документация за остатъчни количества

1. Точна идентификация на субстанцията - качествен и количествен състав; чистота; номер на производствената партида, използвана в изследванията, и връзката й с крайния продукт; специфична активност и радиоактивна чистота на белязаните субстанции; позиция на белязаните атоми в молекулата.

2. Изследвания за остатъчни количества.

2.1. Фармакокинетика (резорбция, разпределение, биотрансформация и елиминация).

2.2. Проследяване на остатъците в динамика.

2.3. Определяне на максимално допустимите количества от остатъци в прицелните органи и тъкани.

3. Аналитични методи за доказване на остатъчни количества.

3.1. Описание на метода.

3.2. Валидиране на метода за:

3.2.1. Специфичност.

3.2.2. Точност (вкл. чувствителност).

3.2.3. Прецизност.

3.2.4. Граница на откриване (детекция).

3.2.5. Граница на доказване в измерими количества.

3.2.6. Изпълнимост и приложимост на метода при нормални лабораторни условия.

3.2.7. Фактори, влияещи върху метода.

Заключения

4. Отделно от експертния доклад заявителят или производителят представя свои собствени заключения върху резултатите от проучванията върху остатъчните вещества, вкл.:

4.1. предложения за максимално допустими граници на остатъчни вещества, ако е необходимо;

4.2. предложения за карентни срокове;

4.3. коментар върху приложимостта на аналитичните методи за рутинен контрол на остатъците.

Част IV. Предклинична и клинична документация

Част IV.А. Предклинична документация

1. Фармакология - включват се всички изследвания, свързани с оценката на безопасността и ефикасността на ВМП при животни, за които е предназначен.

1.1. Фармакодинамия - включват се резултатите от изследванията за изясняване на фармакологичното действие на ВМП.

1.2. Фармакокинетика - включват се данни за резорбцията, разпределението, биотрансформацията и излъчването на ВМП при животните, за които е предназначен, имащи отношение към клиничната употреба на препарата:

а) използван аналитичен метод (вкл. чувствителност и валидиране);

б) фармакокинетични методи;

в) фармакокинетични параметри.

1.3. Биоаналитичност и биоеквивалентност.

2. Поносимост от животните, за които е предназначен ВМП - локална и обща поносимост в зависимост от дозата, начина и честотата на приложение.

3. Резистентност - при ВМП с антимикробиално и противопаразитно действие.

Част IV.Б. Клинична документация

1. Общи принципи:

а) въведение, аргументиращо обективността на клиничния опит, обосновка за разработка на ВМП, дозовия режим и начина на приложение;

б) детайлно описание на клиничния опит, вкл. броя на животните във всяка група, вид, възраст, категория и начин на отглеждане;

в) критерии, използвани при оценката на клиничната ефикасност на ВМП (методи за диагностициране на заболяванията);

г) брой животни с положителни и отрицателни резултати;

д) статистическа обработка на резултатите.

При комбинирани ВМП се привеждат сравнителни данни относно безопасността и ефикасността на отделните активни съставки.

Регистрират се и се обсъждат всички наблюдавани неблагоприятни реакции.

Ефектът от приложение на ВМП се сравнява с ефекта на регистриран подобен продукт с доказана ефикасност, с ефекта на лъжливо лекарство (плацебо) и с контролна група.

2. Документи:

Документацията включва всички доклади от клиничните изпитвания.

Заключения.

Приложение № 2 към чл. 2, ал. 2, т. 2

Изисквания към документация за регистрация на имунологични ВМП

Част I. Административни данни

Част I.А

1. Наименование на имунологичния ВМП (ИВМП) и на активните му съставки.

2. Фармацевтична форма и активност на ИВМП, метод и начин на приложение, опаковка и животни, за които е предназначен.

3. Имена и адреси на заявителя, притежателя на разрешителното за употреба и производителя.

4. Брой и описание на наименованията на томовете от документация.

5. Мостри.

6. Копие от разрешителното за производство на ИВМП.

7. Списък на страните, в които ИВМП е регистриран за употреба.

Част I.Б. Кратка характеристика на ИВМП (задължително на български език)

1. Наименование на ИВМП и международно наименование на щамовете, активната субстанция.

2. Опаковка.

3. Фармацевтична анотация на разработката.

4. Качествен и количествен състав - активни и помощни вещества с международните им непатентни имена, препоръчани от Световната здравна организация (СЗО).

5. Фармацевтична форма, начин на приложение, концентрация, животни, за които е предназначен ИВМП, и продължителност на имунитета.

6. Специфични предпазни мерки за всеки вид животни, за които е предназначен; карентни срокове; специални предпазни мерки за лицата, прилагащи препарата на животните; странични реакции и антидот(и).

7. Фармацевтични особености: основни несъвместимости; срок на годност; условия за съхранение на опаковката; специални предпазни мерки при съхранение; специални мерки за обезвреждане на готовия продукт, остатъците от него и опаковката.

8. Мостри на крайния продукт (вкл. макет на опаковки и упътвания за употреба).

9. Имена и адреси на заявителя, притежателя на разрешителното за употреба, производителя и търговеца.

Част I.В. Доклади на експертите върху:

Част II. Аналитични (физико-химични, биологични или микробиологични) изследвания на имунологичните ВМП;

Част III. Изследване за безопасност;

Част IV. Изследване за ефикасност;

Част V. Приложение и документи относно изследването за безопасност и ефикасност на биопрепаратите.

Част II. Аналитични (физико-химични, биологични или микробиологични) изследвания на имунологичните ВМП

Част II.А. Данни за количеството и качеството на съставките:

1. Сведение за качеството с описание на:

а) активна съставка(и), щамове микроорганизми, антигени или антитела;

б) аджуванта(ите);

в) пълнителите (естество и използвано количество, консерванти, стабилизатори, емулгатори, оцветители, подправки, ароматизатори, маркери и др.);

г) съставките на фармацевтичната форма, предназначена за животни.

2. Сведения за използваните субстанции/ щамове микроорганизми в европейската или националната фармакопея (цитиране на раздела), а по отношение на други субстанции - международното име или точното научно означение, ако нямат такова, се описват.

3. Сведения за количеството.

Количественото съдържание на активните съставки, броят на микроорганизмите, протеиновото съдържание, масата, броят международни единици (UI) или единици биологична активност за доза (обем).

4. Фармацевтични разработки. Данни за композицията, съставките, опаковките и за ефикасността на консерванта.

Част II.Б. Описание на метода за производство на крайния продукт

1. Етапи на производство и възпроизводимост на производствения процес.

2. Мерки за обезпечаване на хомогенност и еднаквост на отделните партиди.

3. Информация за субстанциите, които не могат да се възстановяват по време на производството.

4. Детайли по формулирането с количествени данни за всички използвани субстанции.

5. Етапът на производството, през който е взета проба за контролни изследвания на производствения процес.

Част II.В. Производство и контрол на изходните материали

1. Изходни материали, описани във фармакопеята. Описание на аналитичните методи не се прави при препращане към съответната фармакопея. Оцветителите да отговарят на международните стандарти. За аналитични методи, различни от фармакопейните, се представят данни за същите резултати. При препращане към фармакопея на трета страна се представя копие от статията за изпитване на субстанцията с превод на български.

2. Изходни материали, невключени във фармакопеята.

2.1. Изходни материали от биологичен произход. Описанието се дава под форма на монография. Представя се информация за всички субстанции/щамове микроорганизми от биологичен произход, включваща:

а) детайли за източника на материали;

б) детайли за всички процедури, пречистване и инактивация;

в) детайли за всички изпитвания за деконтаминация.

За атенуираните (живи) ваксини се дават данни за стабилността на атенуационните характеристики на изходния щам.

2.2. Изходни материали от небиологичен произход. Представя се под форма на монография наименованието на изходния материал, неговата функция, методи за идентификация, чистота, предпазни мерки по време на съхранение.

Част II.Г. Контролни изследвания по време на производството

Представят се данни от изследване на междинните продукти за установяване влиянието на производствения процес върху крайния продукт. За инактивираните или детоксифицираните ваксини се изследва инактивацията или детоксификацията при всяка производствена стъпка.

Част II.Д. Контролни изследвания на крайния продукт

Представят се данни за контролните изследвания на крайния продукт, включени в Европейската фармакопея.

1. Обща характеристика на крайния продукт с данни по контрола на средната маса, механични, физични, химични или микробиологични тестове, физически характеристики като плътност, рН и др.

2. Методи за идентификация и изследване на активните съставки. Изследването за биологична активност да е извършено на определен брой дози, анализирани индивидуално.

3. Идентификация и изследване на допълнителните съставки (аджувантите), като за консервантите се дават задължителните горни и долни граници.

4. Изпитвания за безопасност.

5. Изследване за стерилност и чистота.

6. Инактивация.

7. Остатъчна влажност.

8. Еднаквост на партидите ИВМП.

Част II.Е. Изследвания за стабилност

Представя се описание на изследванията, проведени в срока на годност на достатъчен брой партиди от описания ИВМП.

Част III. Изследване за безопасност

Част III.А. Въведение

Част III.Б. Общи изисквания

Изследванията да са извършени върху чувствителни животни, в препоръчания обем доза с проба, взета от партида ИВМП, произведена съгласно описания производствен процес в досието за регистрация на ИВМП.

Част III.В. Лабораторни изследвания

1. Безопасност от приложението на една доза.

2. Безопасност от приложението на по-голяма доза.

3. Безопасност от повторно приложение на една доза.

4. Изследвания върху репродуктивната способност на мъжките и женските животни след приложение на препарата.

5. Изследване върху имунологичното въздействие на ИВМП.

6. Специални изисквания към живите ваксини.

6.1. Разсейване на ваксиналния щам от ваксинирани към неваксинирани животни.

6.2. Разсейване на ваксиналния щам във ваксинирани животни, като се представят данни за отделянето от организма на ваксинирани животни на секрети и екскрети.

6.3. Реверсия на вирулентността на атенуирани щамове.

6.4. Биологични свойства на ваксиналния щам.

6.5. Рекомбинация или генетична трансформация на щамовете.

7. Изследване за остатъчни количества, като се изследва наличието на остатъчни количества аджуванти и консерванти.

8. Взаимодействие с други ВМП.

Част III.Г. Клинични изследвания

Лабораторните резултати трябва да са потвърдени с резултати от клинични изпитвания.

Част III.Д. Екотоксичност

Данни за разпространение на ИВМП в околната среда, както и на неговите съставки или метаболити, степен на разпространение и дълготрайност на въздействие.

Част IV. Изследване за ефикасност

Част IV.А. Въведение

Част IV.Б. Общи изисквания

1. Изборът на ваксинални щамове да почива на епизоотологични данни.

2. Включване в изследванията на контролни, нетретирани животни. Лабораторните опити да са подкрепени от клинични изпитвания с контролна група животни.

3. Ефикасността да е доказана за всяка категория и всеки вид животни, за които е предназначен ИВМП по описания в досието начин на приложение.

4. Доказване ефикасността на всеки компонент при поливалентните ваксини и комбинираните ИВМП.

5. Доказване ефикасността на ИВМП при прилаганата схема на имунизация.

6. Инокулационната доза да представлява количеството ИВМП, което съдържа минимален титър и е ефикасно за осъществяване на целта, за която се прилагат.

7. Пробите, изследвани за ефикасност, да са взети от една партида, произведена съгласно технологичния регламент.

8. За диагностичните ИВМП трябва да се опише за кои реакции препаратът може да се използва.

Част IV.В. Лабораторни изследвания

Представят се резултатите, получени при добре контролирани лабораторни условия при провокация на чувствителни животни, като се изяснява и документира изграденият имунитет.

Част IV.Г. Клинични изследвания

Когато не са правдоподобни, лабораторните изследвания се допълват с данни от клинични изпитвания. Ако лабораторните изследвания не са доказателствени за ефективността на ИВМП, приемат се за достатъчни клиничните изпитвания.

Част V. Приложение и документи относно изследването за безопасност и ефикасност на ИВМП

Част V.А. Въведение

Увод, определящ проблема и методите на работа.

Част V.Б. Лабораторни изследвания. Документацията да включва:

1. Резюме.

2. Името на лицето, извършило изследването.

3. Подробен протокол за опитите, включващ методи, апарати, използвани материали. Детайли като: вид, порода или линия и категория животни, произхода им, брой и условия на отглеждане и хранене, свободни ли са от специфични патогени и антитела, инокулационна доза, начин и време на приложение, използвани статистически методи.

4. Контролните животни третирани ли са с плацебо.

5. Получени резултати, независимо благоприятни или неблагоприятни, подробно описание и критично оценени, илюстративен материал, таблици, графики и др.

6. Естество, честота и продължителност на евентуални странични реакции.

7. Брой преждевременно отпаднали животни и причините за това.

8. Статистически анализ на резултатите.

9. Поява и протичане на междувременно появили се заболявания.

10. Използвани по време на опита лечебни средства.

11. Анализ на получените резултати.

Част V.В. Клинични изследвания. Документацията да включва:

1. Резюме.

2. Име и адрес, длъжност и квалификация на изследователя.

3. Място и време на приложение. Име и адрес на собственика на животните, върху които е проведено изследването.

4. Описание на методите, апарати, използвани материали, начин на приложение, доза, категории животни, продължителност на наблюдение, имунен отговор и други изследвания.

5. Контролните животни третирани ли са с плацебо.

6. Идентификация на третираните и контролните животни (вид, порода, пол, възраст, тегло, физиологичен статус).

7. Описание на начина на отглеждане и хранене.

8. Подробности по наблюденията, изследванията, резултатите, индивидуални данни за времето на извършените опити и измерванията на отделните видове.

9. Всички наблюдения и резултатите от изследванията, благоприятни или неблагоприятни, с обективните тестове за активност.

10. Ефект върху животинската продукция (яйценосене, млечна продуктивност, репродуктивна стойност и др.).

11. Брой незаплодени животни и причините за това.

12. Естеството, честотата и продължителността на наблюдаваните неблагоприятни реакции.

13. Проява и проникване на съпътстващи заболявания.

14. Лечебни средства, приложени преди или едновременно с изпитвания ИВМП или по време на наблюдението.

15. Анализ на получените резултати.

Част V.Г. Общи заключения

Дава се заключение върху всички резултати от проведените изследвания с анализ на получените резултати, което води до едно общо заключение относно безопасността и ефикасността на биопрепарата.

Част V.Д. Библиографска справка

Да са представени в подробности библиографските справки, цитирани в резюме и посочени в разделите.

Приложение № 3 към чл. 2, ал. 2, т. 2

Изисквания към документация за регистрация на хомеопатични ВМП

Част I.А. Административни данни

1. Наименование на ВМП и международно наименование на активната субстанция.

2. Фармацевтична форма, начин на приложение, концентрация, търговски вид и животни, за които е предназначен хомеопатичният ВМП.

3. Име и адрес на заявителя и производителя.

4. Брой и описание на томовете представена документация.

5. Мостри.

6. Разрешително за производство на препарата.

7. Списък на страните, в които е регистриран препаратът или е предложен за регистрация.

Част II.А. Състав

1. Състав на хомеопатични ВМП:

имена на съставките;

степен на разреждане;

количества (за дозова единица и/или в проценти);

стандарти (фармакопейни и/или фирмени);

хомеопатични източници;

помощни вещества.

2. Опаковка/кратко описание на опаковката; вид на опаковъчните материали; качествен състав; начин на затваряне; начин на отваряне.

3. Състав/и, използван/и при клиничните проучвания.

4. Фармацевтично разработване - обосноваване избора на лекарствената форма, нейните съставки и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване и описание на изпитванията.

Част II.Б. Начин на производство

1. Производствена рецепта (за партида с типична големина).

2. Производствени процеси (вкл. контрола в процеса на производството и цялостно описание на фармацевтичния процес, вкл. описание на метода на разреждане и потенциране).

3. Валидиране на процесите (особено когато са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт или когато се използват нестандартни начини на производство; трябва да се представят експериментални данни, доказващи, че производственият процес при използване на материали с посоченото качество и описаното оборудване осигурява постоянно производство на продукт с необходимото качество).

Част II.В. Контрол на изходните материали

1. Хомеопатични източници.

1.1. Изходни материали, използвани при приготвяне на хомеопатичните източници.

1.1.1. Лекарствени вещества.

1.1.1.А. Лекарствени вещества от растителен произход.

1.1.1.А.1. Спецификации и рутинни изпитвания.

1.1.1.А.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея - посочване на фармакопейната монография.

1.1.1.А.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея - представяне на монография, включваща:

- характеристики;

- изпитвания за идентичност;

- изпитвания за чистота;

- количествено определяне, вкл. граници за съдържания;

- други изпитвания.

1.1.1.А.2. Научни данни.

1.1.1.А.2.1. Номенклатура - научно име на растението (на латински език), вид, семейство, род, хемотип; части от растението, които са използвани; други имена.

1.1.1.А.2.2. Описание:

- състояние на материала (пресен, изсушен);

- данни за състава на растението, базирани на съвременни библиографски източници.

1.1.1.А.2.3. Производство:

- име и адрес на доставчика, източник;

- естествено/природно находище - култивирано или диворастящо;

- място (географски район, област) и време на събиране на източника;

- стадии на растеж по време на събиране;

- процедури за обработка;

- продължителност на съхранение, условия.

1.1.1.А.2.4. Разработване:

- макроскопско и микроскопско описание;

- изпитвания за идентичност;

- количествено определяне на основните съставки, вкл. граници на съдържание;

- валидиране на аналитичните методи, обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества.

1.1.1.А.2.5. Примеси:

- изпитвания за примеси, с които се фалшифицира, и за съставки с известна токсичност (алкалоиди);

- потенциални примеси от култивиране, събиране и съхранение;

- остатъци от използвани пестициди.

1.1.1.А.2.6. Анализ на партиди:

- изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди);

- резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат.

1.1.1.Б. Лекарствени вещества от животински произход.

1.1.1.Б.1. Спецификации и рутинни изпитвания.

1.1.1.Б.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея - посочване на фармакопейната монография.

1.1.1.Б.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея - представяне на монография, включваща:

- характеристики;

- изпитвания за идентичност;

- изпитвания за чистота;

- количествено определяни, вкл. граници за съдържания;

- други изпитвания.

1.1.1.Б.2. Научни данни.

1.1.1.Б.2.1. Номенклатура - научно име на животното (на латински език), вид, семейство, род; тъкан(и), течност(и), част(и) от животното, които са използвани; други имена.

1.1.1.Б.2.2. Описание:

- физическо и/или анатомично описание на материала от животински произход;

- хистологично описание на материала, където е подходящо;

- данни за състава на материала, базирани на съвременни библиографски източници.

1.1.1.Б.2.3. Производство (произход, подбор и приготвяне на материала от животински произход):

- име и адрес на доставчика на материала;

- географски произход на животното;

- възраст, здравно състояние на животното, условия на развъждане и хранене;

- условия на отглеждане, убиване на животното и отделяне на необходимия материал;

- размер на органния сбор;

- обработка, транспорт и условия на съхранение на органа или на органния сбор;

- мерки, осигуряващи проследяването на източника;

- представяне на доказателства, че производството е в съответствие с изискванията на Европейска фармакопея, част 5.2.8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии.

1.1.1.Б.2.4. Разработване:

- макроскопско описание и където е възможно, микроскопско, анатомично и хистологично;

- изпитвания за идентичност;

- количествено определяне на основните съставки, вкл. граници за съдържание;

- изпитвания за потенциални примеси, с които се фалшифицира;

- валидиране на аналитичните методи;

- обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества.

1.1.1.Б.2.5. Примеси - изпитвания за примеси от животински, минерален или растителен произход, които не са определени при разработването.

1.1.1.Б.2.6. Анализ на партиди:

- изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди);

- резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат.

1.1.1.В. Лекарствени вещества от химичен (минерален) произход.

1.1.1.В.1. Спецификации и рутинни изпитвания.

1.1.1.В.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея - посочване на фармакопейната монография.

1.1.1.В.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея - представяне на монография, включваща:

- характеристики;

- изпитвания за идентичност;

- изпитвания за чистота;

- количествено определяне, вкл. граници за съдържание;

- други изпитвания.

1.1.1.В.2. Научни данни.

1.1.1.В.2.1. Номенклатура - международно непатентно наименование (INN), химическо име, други имена.

1.1.1.В.2.2. Описание - физично състояние, структурна формула (вкл. данни за макромолекули), молекулна формула, относителна молекулна маса.

1.1.1.В.2.3. Производство - име и адрес на производителя; доставчика, кратко описание на начина на синтез или производство, етапи на пречистване.

1.1.1.В.2.4. Химично разработване:

- доказване на химичната структура;

- валидиране на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества.

1.1.1.В.2.5. Примеси:

- потенциални примеси, произтичащи от начина на синтез;

- потенциални примеси, получени в процеса на производство или при пречистване;

- аналитични методи с граници за откриване.

1.1.1.В.2.6. Анализ на партиди:

- изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди), големина, дата и място на производството;

- резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат.

1.2. Начин на производство на хомеопатични източници.

1.2.1. Място на производство - име и адрес на производителя, доставчик.

1.2.2. Производствена рецепта.

1.2.3. Производствени процеси (вкл. контрола в процеса на производство).

1.2.4. Валидиране на процесите (когато са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт или когато се използват нестандартни начини на производство, трябва да се представят експериментални данни, доказващи, че производственият процес при използване на материали с посоченото качество и описаното оборудване осигурява постоянно производство на продукт с необходимото качество).

1.3. Контрол на хомеопатични източници.

Контролът на хомеопатичните източници, когато се използват като изходен материал (в случаи на синтетичен източник), е описан в т. II.С.1.

1.3.1. Спецификации и методи за изпитване.

1.3.1.1. Хомеопатични източници, описани във фармакопея - посочване на фармакопейната монография.

1.3.1.2. Хомеопатични източници, неописани във фармакопея -представяне на монография, включваща:

- характеристики;

- изпитвания за идентичност;

- изпитване за чистота;

- количествено определяне, вкл. граници за съдържание;

- други изпитвания.

1.3.2. Научни данни.

1.3.2.1. Разработване.

1.3.2.1.1. Хомеопатичен източник от растителен произход:

- химичен профил на хомеопатичния източник, с обосноваване избора на методите, използвани за установяване на този химичен профил;

- количествено определяне, вкл. граници за съдържание;

- микробно замърсяване.

1.3.2.1.2. Хомеопатичен източник от животински произход:

- описание на процесите на производство, с конкретизиране на стъпките за отстраняването/инактивирането на микроорганизми (обем на реагентите и крайна концентрация, продължителност на контакт с реагентите, температура, рН и крайна моларност на сместа);

- информация относно микробиологичното качество (бактериално и вирусно замърсяване).

1.3.2.2. Валидиране - прецизност и специфичност на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества.

1.3.2.3. Анализ на партиди:

- изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди), големина, дата и място на производство;

- резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат.

2. Помощни вещества.

За помощни вещества от животински произход - представяне на доказателства, че производството им е в съответствие с изискванията на Европейската фармакопея, част 5. 2. 8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформни енцефалопатии.

2.1. Спецификации и рутинни изпитвания.

2.1.1. Помощни вещества, описани във фармакопеи.

2.1.2. Помощни вещества, неописани във фармакопеи:

- характеристики;

- изпитвания за идентичност;

- изпитвания за чистота;

- други изпитвания;

- количествено определяне и/или оценка (ако е необходимо).

2.2. Научни данни (ако е необходимо, например за помощни съставки, които се използват за първи път в състава на лекарствени продукти).

3. Първични опаковъчни материали.

3.1. Спецификации и рутинни изпитвания - вид, конструкция, спецификация за качество и изпитвания.

3.2. Научни данни - обосноваване на избора, резултати от изпитванията.

Част II.Г. Контрол на междинните продукти (ако е необходимо)

Необходимо е да се разграничи контролът в процеса на производството (II.B) от контрола на междинните продукти.

Част II.Д. Контрол на крайния продукт

1. Спецификации и рутинни изпитвания.

1.1. Спецификации на продукта и изпитвания при освобождаването му (общи характеристики, специфични изисквания).

1.2. Методи за контрол.

1.2.1. За хомеопатичните продукти, за които при даденото разреждане съдържанието на активния принцип може да бъде определено, спецификацията трябва да включва изпитвания за идентичност, чистота и количествено определяне заедно с други изпитвания, включени в общата монография за съответния тип лекарствена форма в Европейска фармакопея (вкл. изпитване за микробна чистота).

1.2.2. Идентичност и определяне на помощните вещества:

- изпитвания за идентичност на разрешени оцветители по приложен списък;

- определяне на антимикробни вещества, антиоксиданти и др. със съответните граници.

2. Научни данни.

2.1. Валидиране на аналитичните методи и обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества.

2.2. Анализ на партиди:

- изпитвани партиди (дата и място на производство, дата на изпитване, големина на партидата);

- резултати от изпитванията;

-сравнителни данни (аналитични резултати).

Част II.Е. Стабилност

1. Изпитвания за стабилност на хомеопатични източници:

- изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди) - големина на партидата, дата и място на производство, опаковка;

- обща методология на изпитването при реални (най-малко 12 месеца) и/или други условия на съхранение (най-малко 6 месеца) при изпитването;

- изпитвани характеристики - физични, химични, микробиологични, взаимодействия с опаковката;

- аналитични методи за изпитване (физични, химични, микробиологични изпитвания, методи за количествено определяне и за определяне на разпадни продукти, включващи горна граница за примеси и разпадни продукти) - описание и валидиране;

- резултати от изпитванията;

- заключения за срока на годност и условията на съхранение.

2. Изпитвания за стабилност на крайния продукт:

- спецификации за качество в предлагания срок на годност;

- изпитвани партиди (големина на партидата, дата и място на производство, описание на опаковката);

- методология на изпитването (при реални и/или други условия на съхранение при изпитването);

- изпитвани характеристики (физични, химични, микробиологични, взаимодействие на опаковката/устройството за затваряне с продукта);

- методи за изпитване - описание и валидиране;

- резултати от изпитванията;

- заключения, обосноваващи срока на годност и условията на съхранение;

- продължаващи изпитвания за стабилност.

Приложение № 4 към чл. 7, ал. 3

Списък на малките промени от типа IА и IБ и условията,
при които се извършва промяната
Наименование на промяната/	Тип
условия за промяната
1	2
1. Промяна в името и/или адреса на притежателя	IА
на разрешителното за употреба
Условия:
Притежателят на разрешителното ще остане също-
то юридическо лице.
2. Промяна в името на медицинския продукт	IБ
Условия:
1. Да няма объркване с имената на вече съществуващи
медицински продукти или с международно непатентно
наименование (INN).
2. Проверката от ИКВП относно възможностите по възприемане на
новото име, преди да се представи молбата за изменение.
3. Промяната не засяга добавяне на име.
3. Промяна в името на активното вещество	IА
Условия:
Активното вещество ще остане същото.
4. Промяна в името и/или адреса на производи-
теля на активната субстанция в случаите, ко-
гато не съществува статия в Европейската фар-
макопея, отнасяща се за нея
Условия:
Производственото място ще остане същото.
5. Промяна в името и/или адреса на произво-	IА
дителя на завършения (готовия) продукт
Условия:
Производственото място ще остане същото.
6. Промяна в АТС кода за ветеринарномеди-
цински продукти
Условия:
След разрешение или поправка в АТС кода
за ветеринарномедицински продукти
7. Замяна на производствено място или добав-
ка към него за част от или за целия производ-
ствен процес на крайния продукт

(а) Вторична опаковка за всички	Условия: 1,2	IА
видове фармацевтични форми	(виж по-долу)
(б) Основно място за опаковка
1. твърди фармацевтични форми,	Условия:	IА
т.е. таблетки и капсули	1, 2, 3, 5
2. полутвърди или течни фарма-	Условия:	IБ
цевтични форми	1, 2, 3, 5
3. течни фармацевтични форми	Условия:	IБ
(суспензии, емулсии)	1, 2, 3, 4, 5
(в) Всички други производствени	Условия:	IБ
операции с изключение на осво-	1, 2, 4, 5
бождаване на партида

Условия:
1. Удовлетворителна проверка през последните три години,
извършена от контролните органи на НВМС.
2. Обект, утвърден за производство на съответните
фармацевтични форми или готов продукт.
3. Въпросният продукт не е стерилен продукт.
4. Наличието на план за валидиране или валидирането на
производството на новия обект е успешно извършено с
най-малко три производствени партиди в съответствие с
установена процедура.
5. Въпросният продукт не е биологичен медицински продукт.
8. Промяна в реда за освобождаване на партида-
та и контрола на качеството на крайния продукт

(а) Замяна или добавяне на	Условия:	IА
място, където се извършва	2,3,4
контрол на партидата	(виж по-долу)
(б) Замяна или добавяне на лице,
отговорно за освобождаване на
партидата
1. невключваща контрол на	Условия: 1, 2	IА
партидата
2. включваща контрол на	Условия:	IА
партидата	1, 2, 3, 4

Условия:
1. Лицето, отговорно за освобождаване на партидата, трябва
да се намира на територията на Република България.
2. Обектът (лабораторията) съответно е одобрен.
3. Продуктът не е биологичен медицински продукт.
4. Адаптирането на метода от старото на новото място или
в новата лаборатория за контрол е успешно завършено.
9. Премахване на производствено място	IА
(включително за активно вещество, междинен или
краен продукт, място за опаковане, производител,
отговорен за освобождаване на партидата, и място,
където се извършва контрол на партидата)
Условия: Няма
10. Незначителна промяна в процеса на произ-	IБ
водство на активно вещество
Условия:
1. Никаква промяна в качествения и количествения профил
на примесите или във физикохимичните свойства.
2. Активното вещество не е биологично вещество.
3. Условията за синтез остават същите, т.е.
междинните продукти остават същите. В случай на
билкови медицински продукти географският източник,
производството на билковото вещество и
производственият път остават същите.
11. Промяна в размера на партидата на ак-
тивното вещество или междинния продукт

(а) До 10 пъти в сравнение с	Условия:	IА
оригиналния размер на парти-	1, 2, 3, 4
дата, одобрен при даване на	(виж
разрешително за продажба	по-долу)
(б) Намаляване	Условия:	IА
	1,2,3,4,5
(в) Повече от 10 пъти в срав-	Условия:	IБ
нение с оригиналния размер на	1,2,3,4
партидата, одобрен при даване
на разрешително за продажба

Условия:
1. Промените в методите на производство са само тези,
наложени от увеличението на размера, пр. използване на
оборудване с различни размери.
2. За предложения размер на партидата трябва да има
резултати от пробите на най-малко
две партиди в съответствие със спецификацията.
3. Активното вещество не е биологичен продукт.
4. Промяната не оказва влияние върху възпроизводимостта
на процеса.
5. Промяната не трябва да е резултат от неочаквани моменти,
възникнали по време на производство или поради опасения за
стабилност на продукта.
12. Промяна в спецификацията на активната/ак-
тивните субстанция или изходните суровини, междинните
продукти/реагенти, използвани в производствения процес
на активната субстанция.

(а) Редуциране на допустимите	Условия:	IА
стойности в спецификацията	1, 2, 3
	(виж по-долу)
	Условия: 2, 3	IБ
(б) Добавяне на нов контролен
параметър към спецификацията на
1. активна субстанция	Условия:	IБ
	2,4,5
2. изходните суровини/междин-	Условия: 2, 4	IБ
ните продукти/реагенти, използвани
в производствения процес на
активната субстанция

Условия:
1. Промяната не е последица от някакъв ангажимент от
предишни оценки за преглед на допустимите стойности на
спецификацията, т.е. не е направена по време на процедурата
за подаване на молба за разрешително за продажби или
процедура за изменение от тип II.
2. Промяната не трябва да е резултат от неочаквани
моменти, станали по време на производство.
3. Всяка промяна трябва да бъде в рамките на утвърдените
за момента допустими стойности.
4. Новият метод на проверка не се отнася до необикновен,
нестандартен способ или стандартен способ, използван по
необичаен начин.
5. Активният продукт не е биологично вещество.
13. Промяна в процедурата за контрол на активната
субстанция или изходните суровини, междинните продукти
или реагенти, използвани в производствения процес на
активната/активните субстанция/субстанции

(а) Незначителна промяна към	Условия:	IА
утвърдена процедура за проверка	1,2,3,5
	(виж по-долу)
(б) Други промени към процедура-	Условия:	IБ
та за проверка, включително замяна	2, 3, 4, 5
или добавяне на процедура за проверка

Условия:
1. Методът на анализ трябва да остане същия (пр. промяна
в дължината на колоната (хроматографска) или температурата,
но не различен тип колона или метод); не са установени нови
примеси.
2. Подходящите валидизационни/ревалидизационни
изследвания са проведени според съответното ръководство.
3. Резултатите от утвърждаването на метода показват, че
предишната.
4. Новият метод за контрол не се отнася до нов нестандартен
способ или стандартен способ, използван по необичаен начин.
5. Активното вещество, началният материал, междинният
продукт или реактивът не са биологично субстанции.
14. Промяна на производителя на активната
субстанция или промяна в изходните суровини/
реагенти/ междинен продукт в производител-
ния процес на активното вещество в случаите,
когато не съществува статия в Европейската
фармакопея.

(а) Промяна в мястото на вече	Условия:	IБ
одобрен производител (замяна	1, 2, 4
или добавяне)	(виж по-долу)
(б) Нов производител (замяна	Условия:	IБ
или добавяне)	1, 2, 3, 4

Условия:
1. Спецификациите (включително контрол по време на
самия процес, методите за анализ на всички материали,
метод на приготвяне, включително размер на партидата)
и пътят на синтез са идентични с тези, които вече са
утвърдени.
2. В случаите, когато в процеса са използвани материали
от човешки или животински произход, производителят не
използва нов доставчик, за който се налага оценка за
вирусна безопасност или за спазване на изискванията на
Ръководството за минимизиране на риска от пренасяне на
причинителя на ТСЕ посредством хуманни или
ветеринарномедицински продукти.
3. Настоящият или новият производител на активно вещество
не използва технологичен регламент.
4. Промяната не касае медицински продукт, съдържащ
биологично активна субстанция.
15. Предоставяне на нова или актуализирана
статия на Европейската фармакопея за годност
за активно вещество или за изходни суровини/
реагент/ междинен продукт в производствения
процес на активното вещество.

(а) От одобрен към момента	Условия:	IА
производител	1, 2, 4
	(виж по-долу)
(б) От нов производител
(замяна или добавяне)
1. стерилни субстанции	Условия:	IБ
	1, 2, 3, 4
2. други субстанции	Условия:	IА
	1, 2, 3, 4
(в) Субстанции във ветеринарно-	Условия:	IБ
медицински продукт за използ-	1, 2, 3, 4
ване при животински породи,
чувствителни към трансмисивна
спонгиформна енцефалопатия (ТСЕ)

Условия:
1. Условията за срок на годност остават същите.
2. Непроменени допълнителни статии (от Европейската
фармакопея) за примеси и специфични изисквания към
продукта (пр. профили на частиците, полиморфна форма),
ако са приложими.
3. Активното вещество преди употреба ще бъде
контролирано веднага, ако в съответната статия в
Европейската фармакопея не е предвиден период за нов
контролен тест или ако не са осигурени данните от
новата проверка.
4. Производственият процес на активното вещество, изходните
суровини /реагенти/ междинни продукти не включва използването
на материали от човешки или животински произход за което е
необходима оценка за вирусна безопасност.
16. Представяне на нова или актуализирана статия на
Европейската фармакопея за изискванията, имащи отношение
към ТСЕ, на активно вещество или на изходни суровини
/реагенти/ междинни продукти в производствения процес
на активното вещество за производител и производствен
процес, утвърдени към момента.

(а) Субстанция във ветеринарно-	Условия:	IБ
медицинския продукт за използва-	нито едно
не при животински породи, чувст-
вителни към трансмисивна спон-
гиформна енцефалопатия (ТСЕ)
(б) Други субстанции	Условия:	IА
	нито едно
17. Промяна във:
(а) Периода за повторен	Условия:	IБ
контролен тест на активната	1, 2, 3
субстанция	(виж по-долу)
(б) Условията на съхранение на	Условия:	IБ
активната субстанция	1, 2

Условия:
1. Проучванията за стабилност са извършени в съот-
ветствие с процедурата, утвърдена в момента. Тези
проучвания трябва да показват, че все още имат
съответствие със съгласуваните спецификации.
2. Промяната не трябва да бъде в резултат от неочак-
вани събития, възникнали по време на производство
и свързани със стабилността.
3. Активният продукт не е биологичен продукт.
18. Замяна на ексципиент с друг подобен ексципиент	IБ
Условия:
1. Същите функционални характеристики на ексципиента.
2. Профилът на разтваряне на новия продукт, определен
върху най-малко две опитни партиди, е подобен на стария
(няма значителни разлики от посоченото в Ръководството за
установяване бионаличност и биоеквивалентност, Анекс II;
принципите, които се съдържат в това ръководство за
медицински продукти за хуманна употреба, трябва да се
взимат под внимание и за ветеринарномедицинските продукти,
ако се наложи ). За билкови медицински продукти в случаите,
когато тестовете за разтворимост не могат да бъдат изпълнени,
времето на разпадне на новия продукт се сравнява с времето
на разпадане на стария.
3. Новият ексципиент не включва употребата на материали от
човешки или животински произход, за които е необходима
оценка за вирусна безопасност. За ексципиенти във
ветеринарномедицинските продукти за употреба при животински
породи, чувствителни към ТСЕ, оценката за риск се извършва
от компетентния орган.
4. Това не се отнася до медицински продукт, съдържащ
биологично активно вещество.
5. В съответствие с указанията са започнати
проучвания за устойчивост върху най-малко две опитни или
промишлени партиди и при кандидата са на разположение
удовлетворителни данни за стабилност за най-малко 3 месеца,
като налице е и уверение, че тези проучвания ще бъдат
завършени. В случай че се получат стойности извън посоченото
в спецификациите или съществува потенциална възможност за
излизане от рамките на утвърдения срок на годност,
компетентните органи ще бъдат уведомени незабавно (с
препоръчани мерки).
19. Промяна в спецификацията на ексципиент

(а) Засилване върху допустимите	Условия:	IА
стойности, отразени в специфика-	1, 2, 3
цията	(виж по-долу)
	Условия: 2, 3	IБ
(б) Допълване на нов параметър	Условия:	IБ
за контрол към спецификацията	2, 4, 5

Условия:
1. Промяната не е резултат от някакъв ангажимент
вследствие на предходни оценки, т.е. направена е по
време на процедура на молбата за получаване на
разрешително за продажба или процедура за изменение
от тип II.
2. Промяната не трябва да бъде резултат от неочаквани
събития, появили се по време на производство.
3. Всяка промяна трябва да бъде в рамките на утвърдени
понастоящем допустими стойности.
4. Новият метод за проверка не касае необикновен,
нестандартен способ или стандартен способ, използван по
необикновен начин.
5. Промяната не засяга помощно средство за ваксини или
биологичен ексципиент.
20. Промяна в процедурата за контрол на ексципиент.

(а) Незначителна промяна към	Условия:	IА
утвърдена процедура за контрол	1, 2, 3, 5
(б) Незначителна промяна към	Условия:	IБ
утвърдена процедура на контрол	1, 2, 3
за биологичен ексципиент
(в) Други промени към процеду-	Условия:	IБ
рата на контрол, включително	2, 3, 4, 5
замяна на утвърдена процедура
на контрол с нова процедура

Условия:
1. Методът на анализ трябва да остане същия (пр. промяна
в дължината на хроматографската колона или температурата,
но не различен тип колона или метод); не са определени
никакви нови примеси.
2. В съответствие с указанията са извършени проучвания за
(ре-)валидация.
3. Резултатите от утвърждаване на метода показват поне
еквивалентност с предишната процедура на проверка.
4. Новият метод на проверка не касае необикновен,
нестандартен способ или стандартен способ, използван по
необичаен начин.
5. Веществото не е биологичен ексципиент.
21. Представяне на нова или актуализирана статия на
Европейската фармакопея за стабилност на ексципиента.

(а) От производител, утвърден	Условия:	IА
понастоящем	1, 2, 3
	(виж по-долу)
(б) От нов производител (замяна
или добавяне)
1. стерилна субстанция	Условия:	IБ
	1, 2, 3
2. други субстанции	Условия:	IА
	1, 2, 3
(в) Субстанция във ветеринарно-	Условия:	IБ
медицински продукт за употреба	1, 2, 3
при животински породи, чувстви-
телни към ТСЕ

Условия:
1. Спецификациите за начало и край на гаранционния период
на крайния продукт остават същите.
2. Непроменени допълнителни статии (към Европейската
фармакопея) за специфични изисквания за продукта (пр.
описание на размера на частиците, полиморфна форма, ако
се прилагат).
3. Производственият процес на ексципиента не включва
употребата на материали от човешки или животински произход,
за които се изисква оценка за вирусна безопасност.
22. Представяне на нова или актуализирана ста-
тия на Европейската фармакопея за ТСЕ - год-
ност на ексципиента

(а) От производител, утвърден	Условия:	IА
към момента, или нов произво-	няма
дител (замяна или добавяне)
(б) Ексципиент във ветеринарно-	Условия:	IБ
медицински продукт за използва-	няма
не при животински породи, чувст-
вителни към ТСЕ (трансмисивна
спонгиформна енцефалопатия)

23. Промяна в източника на ексципиент или реагент
от животински, при който съществува риск от ТСЕ,
към растителен или синтетичен материал

(а) Ексципиент или реагент,	Условия:	IБ
използван в производството на	(виж по-долу)
биологично активно вещество
или в производството на завършен
продукт, съдържащ биологично
активно вещество
(б) Други случаи	Условия:	IА
	(виж по-долу)

Условия:
Ексципиентът, готовият продукт и срокът на годност
остават същите.
24. Промяна в синтезиса или получаването на	IБ
нефармакопеен ексципиент (когато е описано в
досието)
Условия:
1. Спецификациите не са сериозно повлияни; никаква промяна
в качествения и количествения профил за примеси или във
физико-химичните свойства.
2. Ексципиентът не е биологично вещество.
25. Промяна за съответствие с Европейската
фармакопея или националната фармакопея на
страна членка

(а) Промяна на спецификациите на
субстанция, невключено в Европей-
ската фармакопея, за съответствие
с Европейската фармакопея или с
националната фармакопея на страна
членка
1. активна субстанция	Условия: 1, 2	IБ
	(виж по-долу)
2. ексципиент	Условия: 1, 2	IБ
(б) Промяна за съответствие с ак-
туализация на съответна моногра-
фия на Европейската фармакопея
или национална фармакопея на
страна членка
1. активно вещество	Условия: 1, 2	IА
2. ексципиент	Условия: 1, 2	IА

Условия:
1. Промяната се извършва в съответствие с фармакопеята.
2. Непроменени статии (допълнени към фармакопеята) за
специфични свойства на продукта (пр. профили на големината
на частицата, полиморфна форма), ако се прилага.
26. Промяна в спецификациите на опаковката на
готовия продукт

(а) Повишаване на допустимите	Условия:	IА
стойности на спецификацията	1, 2, 3
	Условия: 2, 3	IБ
(б) Добавяне на нов параметър	Условия: 2, 4	IБ
за контрол

Условия:
1. Промяната не е в резултат от някакъв ангажимент от
предишна оценка за преглед на допустимите стойности на
спецификацията (пр. направена по време на процедура на
молба за разрешително за употреба или процедура за
изменение от тип II).
2. Промяната не трябва да е в резултат на неочаквани
събития, възникнали по време на производство.
3. Всяка промяна трябва да бъде в границите на
утвърдените към момента допустими стойности.
27. Промяна в процедурата на опаковане, конт-
рол към момента, на готовия продукт

(а) Незначителна промяна към	Условия:	IА
утвърдена процедура на контрол	1, 2, 3
(б) Други изменения към проце-	Условия:	IБ
дурата на контрол, включително	2, 3, 4
замяна или допълване на проце-
дура за контрол

Условия:
1. Методът на анализ трябва да остане същия (пр. промяна
на дължината на хроматографската колона или температурата,
но не различен тип колона или метод).
2. Подходящи проучвания са извършени за повторно
утвърждаване в съответствие с указанията.
3. Резултатите от утвърждаване на метода да показват
най-малко еквивалентност на новата процедура за контрол
с предишната.
4. Новият метод за контрол не касае необичаен, нестандартен
способ или стандартен способ, използван по необичаен начин.
28. Промяна в която и да е част на първичния опа-	IА
ковъчен материал, който не е в контакт със съдър-
жанието на крайния продукт (като цвят на ка-
пачките, цветни кодови пръстени върху ампули,
промяна в опаковката на иглите, например използ-
ване на различна пластмаса)
Условия:
Промяната не касае основна част на опаковъчния материал,
което влияе върху разпространението, употребата,
безопасността или устойчивостта на завършения продукт.
29. Промяна в качествения и/или количествения
състав на опаковъчния материал

(а) Полутвърди и течни фарма-	Условия:	IБ
цевтични форми	1, 2, 3, 4
(б) Всички останали фарма-	Условия:	IА
цевтични форми	1, 2, 3, 4
	Условия:	IБ
	1, 3, 4

Условия:
1. Въпросният продукт не е биологичен или стерилен продукт.
2. Промяната касае само същия тип опаковка и материал (пр.
блистер до блистер).
3. Предложеният материал за опаковка трябва да бъде поне
еднакъв с утвърдения материал по отношение на неговите
свойства.
4. В съответствие с указанията са започнати проучвания за
устойчивост върху най-малко две опитни или промишлени партиди
и при заявителя са на разположение данни за най-малко
3-месечни данни за стабилност и уверение (ако е необходимо),
че тези проучвания ще бъдат завършени. В случай че се получат
стойности извън посоченото в спецификациите или съществува
потенциална възможност за излизане от рамките на указанията в
края на утвърдения срок на годност, на компетентните органи
веднага ще бъдат изпратени данни (с предложение за
необходимите мерки).
30. Промяна (замяна, добавяне или отмяна) в
доставчика на опаковъчни компоненти или
устройства (както е посочено в досието) - изклю-
чени са разделители за дозиращи инхалатори

(а) Отпадане на доставчик	Условия: 1	IА
	(виж по-долу)
(б) Замяна или добавяне на	Условия:	IБ
доставчик	1, 2, 3, 4

Условия:
1. Няма отпадане на опаковъчен компонент
или приспособление.
2. Качественият и количественият състав на опаковъчните
компоненти/ устройства остават същите.
3. Спецификациите и методът за контрол на качеството са
поне еквивалентни.
4. Методът на стерилизация и условията остават същите, ако
са приложими.
31. Промяна в или в допустимите стойности,
прилагани по време на производството на продукта

(а) Повишаване на изискванията	Условия:	IА
към допустимите стойности при	1, 2, 3
контрола по време на производ-	Условия:
ствения процес	2, 3	IБ
(б) Допълване на нови изисква-	Условия:	IБ
ния към контрола и допустимите	2, 4
стойности

Условия:
1. Промяната не е резултат от някакъв ангажимент от
предишни оценки ( пр. направена по време заявление за
процедура за издаване на разрешително за употреба или
процедура по изменение от тип II).
2. Промяната не трябва да е резултат от неочаквани
събития, появили се по време на производство или поради
съмнения относно стабилността.
3. Всяка промяна трябва да бъде в рамките на утвърдените
към момента допустими стойности.
4. Новият метод на проверка не касае необичаен,
нестандартен способ или стандартен способ, използван
по необикновен начин.
32. Промяна в размера на партидата на готовия продукт

(а) До 10 пъти в сравнение с раз-	Условия:	IА
мера на оригиналната партида,	1, 2, 3, 4, 5
утвърдена при даване на разреши-	(виж по-долу)
телно за употреба
(б) Намаляване до 10 пъти	Условия:	IА
	1, 2, 3, 4, 5, 6
(в) Други ситуации	Условия: 1, 2,	IБ
	3, 4, 5, 6, 7

Условия:
1. Промяната не оказва влияние върху възпроизводимостта
и/или консистенцията на продукта.
2. Промяната се отнася само до стандартни фармацевтични
форми за орално приложение с незабавно освобождаване и
нестерилни течни форми.
3. Промени в метода на производство и/ или в междинния
контрол само на онези, наложили се от промяна в размера
на партидата (пр. използване на оборудване за различни
размери).
4. Валидизационната схема е налице или валидизацията на
производствения процес е извършена успешно с най-малко
3 партиди в съответствие с текущ протокол в съответствие
с указанията.
5. Това не се отнася до медицински продукт, съдържащ
биологично активно вещество.
6. Промяната не трябва да бъде резултат от неочаквани
моменти, появили се по време на производството, или
поради съмнения за стабилността.
7. Започнати са проучвания за стабилност в съответствие
с указанията с най-малко 1 опитна или серийна партида и
при заявителя са на лице данни за поне 3-месечна
устойчивост. Дадено е уверение, че тези проучвания ще
бъдат довършени и че данните веднага ще бъдат представени
на компетентните органи, ако срокът на годност е извън
заявения в спецификациите или съществува потенциална
възможност за излизане извън тях (с предложение за
действие).
33. Незначителна промяна в производството на	IБ
готовия продукт
Условия:
1. Цялостните принципи на производство остават същите.
2. Новият процес трябва да води до идентичен продукт по
отношение на качество, безопасност и ефикасност.
3. Медицинският продукт не съдържа биологично активно
вещество.
4. В случай на промяна в процеса на стерилизиране и
промяната е само в стандартния фармакопеен цикъл.
5. В съответствие с указанията са започнати проучвания
за устойчивост върху най-малко две опитни или промишлени
партиди и при кандидата са на разположение данни за
най-малко 3-месечна удовлетворителна стабилност, като
налице е и уверение, че тези проучвания ще бъдат завършени.
В случай че се получат стойности извън посоченото в
спецификациите или съществува потенциална възможност за
излизане от рамките на указанията за края на утвърдения
срок на годност, на компетентните органи веднага ще бъдат
изпратени данни (с предложение за предприемане на мерки).
34. Промяна в системата за оцветяване или системата
за ароматизиране, използвани към момента в готовия
продукт

(а) Намаляване или отстраняване
на един или повече компоненти на:
1. системата за оцветяване	Условия:	IА
	1, 2, 3, 4, 7
2. системата за ароматизиране	Условия:	IА
	1, 2, 3, 4, 7
(б) Увеличаване, допълване или
замяна на един или повече ком-
поненти на:
1. системата за оцветяване	Условия: 1,	IБ
	2, 3, 4, 5, 6, 7
2. системата за ароматизиране	Условия: 1,	IБ
	2, 3, 4, 5, 6, 7

Условия:
1. Няма промяна във функционалните характеристики на
фармацевтичната форма (пр. във времето на разпадане, в
профила на разтваряне).
2. Всяко незначително коригиране към формулата за
поддържане на общо тегло трябва да се прави за ексципиент,
който в момента допълва основната част на формулата на
завършения продукт.
3. Спецификацията на завършения продукт само е
актуализирана по отношение на вид /аромат/ вкус и ако е
уместно, отпадане или добавяне на тест за идентификация.
4. Започнати са проучвания за стабилност (дългосрочна и
ускорена) в съответствие с указанията с най-малко 2 опитни
или серийни партиди и налице при кандидата са данни за
поне 3-месечна устойчивост. Дадено е уверение, че тези
проучвания ще бъдат довършени и че данните веднага ще
бъдат представени на компетентните органи, ако в края
на срока за годност са извън спецификациите или съществува
потенциална възможност за излизане извън тях (с
предложение за предприемане на мерки). Допълнително в
случаите, когато е необходимо, да се направи тест за
фотоустойчивост.
5. Всички нови компоненти трябва да съответстват на ЗВД.
6. Новият компонент не включва употребата на материали от
човешки или животински произход, за които се изисква
оценка за вирусна безопасност или съответствие с
Ръководството за намаляване на риска от предаване на
животински енцефалопатни агенти посредством медицинските
продукти, предназначени за ползване от хората или
посредством ветеринарномедицинските продукти.
7. Биологичните ветеринарномедицински продукти за орално
приложение, за които оцветителният и ароматизиращият
агент са важни за поглъщането от определени животински
породи, са изключени.
35. Промяна в теглото на покритие на таблетки
или промяна в теглото на капсулни обвивки

(а) Фармацевтични форми за	Условия:	IА
орално приложение с момен-	1, 3, 4
тално освобождаване
(б) Гастрорезистентни, фарма-	Условия:	IБ
цевтични форми с изменен или	1, 2, 3, 4
удължен период на освобождаване

Условия:
1. Профилът на разтваряне на новия продукт, определен
върху най-малко две опитни партиди, е подобен на стария.
За билкови медицински продукти в случаите, когато не
може да се изпълни тест на разтваряне, времето на
разпадане на новия продукт се сравнява с времето на
разпадане на стария.
2. Покритието не е критичен фактор за механизма на
освобождаване.
3. Спецификацията на завършения продукт е само
актуализирана по отношение на тегло и размери, ако се
прилагат.
4. Започнати са проучвания за стабилност (дългосрочна и
ускорена) в съответствие с указанията с най-малко 2 опитни
или серийни партиди и налице при кандидата са данни за поне
3-месечна устойчивост. Дадено е уверение, че тези проучвания
ще бъдат довършени и че данните веднага ще бъдат представени
на компетентните органи, ако в края на гаранционния период са
извън спецификациите или съществува потенциална възможност за
излизане извън тях (с предложение за действие).
36. Промяна във формата или размерите на
кутията или опаковката

(а) Стерилни фармацевтични	Условия:	IБ
форми и биологични медицински	1, 2, 3
продукти
(б) Други фармацевтични форми	Условия:	IА
	1, 2, 3

Условия:
1. Никаква промяна в качествения и количествения състав
на кутията.
2. Промяната не касае основна (съществена) част на
опаковъчния материал, която да влияе на доставката,
употребата, безопасността или устойчивостта на крайния
продукт.
3. В случай на промяна на основното пространство или
промяна в съотношението повърхност/обем в съответствие
с указанията са започнали проучвания за стабилност с
най-малко 2 опитни партиди (3 за биологично медицински
продукти ) или серийни партиди и при кандидата са налице
данни за установена стабилност най-малко 3 месеца
(6 месеца за биологични медицински продукти). Дадено е
уверение,че тези проучвания ще бъдат завършени и че
данните веднага ще бъдат представени на компетентните
органи, ако се констатират отклонения от утвърдения
гаранционен срок (с предложение за действие).
37. Промяна в спецификацията на
завършения продукт

(а) Затягане на допустимите стой-	Условия:	IА
ности в спецификацията	1, 2, 3
	(виж по-долу)
	Условия: 2, 3	IБ
(б) Добавяне на нов параметър	Условия:
за проверка	2, 4, 5	IБ

Условия:
1. Промяната не в резултат от ангажимент от предходни
оценки за преглед на допустимите стойности на
спецификацията (т.е. направена по време на процедура
за разрешително за продажба или процедура по изменение
от тип II).
2. Промяната не трябва да представлява резултат от
неочаквани моменти, появили се по време на производство.
3. Всяка нова промяна трябва да бъде в рамките на
утвърдените за момента допустими стойности.
4. Новият метод на проверка не касае необикновен
нестандартен способ или стандартен способ, използван по
необикновен начин.
5. Процедурата по проверката не се прилага към биологично
активно вещество или биологичен ексципиент към медицинския
продукт.
38. Промяна или добавяне на щамповани озна-	IА
чения или други маркировки (с изключение на
точки), интервали върху таблетки или щамповани
означения върху капсули, включително замяна
или добавяне на мастила, използвани за
маркиране на продукта
Условия:
1. Спецификациите за начало и край на гаранционния период
не са променени.
2. Всяка ново мастило трябва да отговаря на съответното
фармацевтично законодателство.
39. Промяна в размерите на таблетките, капсулите,
свещичките или песариите без промяна в качествения
и количествения състав и средната маса

(а) Гастроустойчиви фармацев-	Условия:	IБ
тичнини форми с изменен или	1, 2
удължен период на освобожда-	(виж по-долу)
ване и набраздени таблетки
(б) Всички други таблетки,	Условия:	IА
капсули, свещички и песарии	1, 2

Условия:
1. Профилът на разтваряне на отново формулирания
продукт е подобен на стария. За билкови медицински
продукти в случаите, когато проверката за разтваряне
може да е неизпълнима, времето на разпадане на новия
продукт се сравнява с времето на стария.
2. Спецификациите за начало и край на гаранционния
период на продукта не са променени (с изключение на
размерите).
40. Промяна в размера на пакета на крайния продукт
(а) Промяна в броя на единиците
(т.е. таблетки, ампули и т.н.) в един
пакет

1. промяна в рамките на утвърде-	Условия:	IА
ните сега размери на пакети	1, 2
2. промяна извън рамките на ут-	Условия:	IБ
въдените сега размери на пакети	1, 2
(б) Промяна в обема /теглото на	Условия:	IБ
продукти с многократна дозиров-	1, 2
ка при непарентерално приемане

Условия:
1. Новият размер на опаковката (пакета) трябва да
бъде съвместим с позологията и продължителността на
лечение, както е посочено в кратките характеристики
на продукта.
2. Основният материал за пакетиране остава същия.
41. Промяна във:
(а) Гаранционния срок на завър-
шения продукт

1. така, както е опакован за	Условия:	IБ
продажба	1, 2, 3
	(виж по-долу)
2. след първото отваряне	Условия:	IБ
	1, 2
3. след разреждане или връщане	Условия:	IБ
в първоначалното състояние	1, 2
(б) Условия на съхранение на за-	Условия:	IБ
вършения продукт или разреде-	1, 2, 4
ния/накиснат продукт

Условия:
1. Извършени са проучвания за стабилност в съответствие
с протокол, утвърден понастоящем. Проучванията трябва
да показват, че има съответствие със съгласуваните
спецификации.
2. Промяната не трябва да бъде резултат от неочаквани
моменти, появили се по време на производство или поради
притеснения относно стабилността.
3. Гаранционният период не надхвърля 5 години.
4. Продуктът не е биологичен медицински продукт.
42. Добавяне, замяна или отмяна на дозировъчен уред,
който не представлява неразделна част от основната
опаковка (изключват се разделители за дозиращи
инхалатори)
(а) Медицински продукти за хуманна
употреба

1. добавяне или замяна	Условия:	IА
	1, 2
2. отмяна	Условия: 3	IБ
(б) Ветеринарномедицински	Условия:	IБ
продукти	1, 2

Условия:
1. Предложеният дозиращ уред трябва точно да доставя
необходимата доза за въпросния продукт съгласно
утвърдена посология, а резултатите от такива
проучвания трябва да са налице.
2. Новият уред е съвместим с медицинския продукт.
3. Медицинският продукт все още може точно да бъде
доставян.
43. Промяна в спецификацията на дозиращ мерителен
уред за ветеринарномедицински продукти

(а) Затягане на допустимите	Условия:	IА
стойности на спецификацията	1, 2, 3
	(виж по-долу)
	Условия: 2, 3	IБ
(б) Добавяне на нов параметър	Условия:	IБ
за проверка	2, 4

Условия:
1. Промяната не е резултат от задължение от предишни
оценки за преглед на допустимите стойности на
спецификацията (т.е. направена по време на процедура
на молба за разрешително за продажба или процедура
по изменение от тип II).
2. Промяната не трябва да е в резултат от неочаквани
моменти, появили се по време на производство.
3. Всяка промяна трябва да бъде в рамките на
утвърдените за момента допустими стойности.
4. Новият метод за проверка не касае необикновен,
нестандартен способ или стандартен способ, използван
по необикновен начин.
44. Промяна в процедурата на проверка на
измервателен и дозиращ уред

(а) Незначителна промяна към	Условия:	IА
утвърдена процедура за контрол	1, 2, 3
	(виж по-долу)
(б) Други промени към процеду-	Условия:	IБ
рата на контрол, включително на	2, 3, 4
утвърдена процедура с нова.

Условия:
1. Новата или актуализираната процедура се демонстрира,
за да се установи поне еквивалентност с предишната
процедура на контрол.
2. Извършени са съответните проучвания за ново
утвърждаване в съответствие с указанията.
3. Резултатите от метода на утвърждаване са такива,
че да показват поне еквивалентност на старата с новата
процедура.
4. Новият метод за контрол касае нестандартен или
стандартен способ, използван по необикновен начин.
45. Промяна в кратката характеристика на	IБ
продукта, етикета и упътването за употреба
като резултат от условията по ЗВД
46. Премахване на:

(а) фармацевтична форма		IА
(б) срок на годност		IА
(в) размер(и) на опаковката		IА

Условия:
Оставащите характеристики, които представят продукта,
трябва да са достатъчни по отношение на указанията за
дозиране и продължителността на лечение, както е
посочено в кратката характеристика на продукта.
47. Промяна в регистрацията по Търговския
закон на притежателя на разрешителното за
употреба
Условия: Решение на съответния окръжен съд.