Държавен вестник, брой 56 от 20.VI

Материята е преуредена. Виж Наредба № 17 от 19 април 2001 г. за изискванията към данните, които съдържа документацията за разрешаване за употреба на лекарствени продукти - ДВ, бр. 55 от 19 юни 2001 г.

Чл. 1. С тази наредба се определят изискванията към документацията, която се представя за регистрация на лекарствени средства в готови форми.

Чл. 2. (1) За регистрация на лекарствени средства лицата по чл. 17, ал. 4 от Закона за лекарствените средства и аптеките в хуманната медицина (ДВ, бр. 36 от 1995 г.), наричан по-нататък "закона", представят в Министерството на здравеопазването - Националния институт по лечебните средства, молба в два екземпляра по образец съгласно приложение № 1.

(2) Заедно с молбата по ал. 1 се представя и регистрационно досие на лекарственото средство в два екземпляра, което включва:

1. административна част, съдържаща:

а) документи, удостоверяващи, че лицето, което подава молбата за регистрация, е упълномощен от производителя търговски представител - за произвежданите в чужбина лекарствени средства;

б) кратка характеристика на продукта в пет екземпляра - в оригинал и официален превод на български език - за произвежданите в чужбина лекарствени средства съгласно приложение № 2;

в) информация за лекарственото средство в три екземпляра, предназначена за медицински специалисти - в оригинал и превод на български език - за произвежданите в чужбина видове;

г) листовка в три екземпляра, предназначена за пациента - в оригинал и превод на български език - за произвежданите в чужбина видове;

д) образец или макет на опаковката за страната с текст върху първичната и вторичната опаковка, ако има такава;

е) разрешение за производство на произвежданите в страната лекарствени форми и активни вещества, издадено по реда на глава втора от закона, както и копия от договори с други фирми при съвместно производство;

ж) сертификат за лекарственото средство, произведено в чужбина, съгласно чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 от закона;

з) за произвеждани в чужбина лекарствени средства - списък на страните, в които са регистрирани, номер и дата на регистрацията и срок на нейната валидност;

и) експертни доклади, оценяващи данните по т. 2, 3 и 4, ако се изискват;

к) (изм. - ДВ, бр. 108 от 1995 г.) предлагана производствена цена към датата на подаване на молбата за регистрация заедно с необходимите документи, обосноваващи и доказващи цената, образувана за произвежданите в страната лекарствени средства при условията и по реда на Наредбата за цените на лекарствените средства, приета с ПМС № 208 от 1995 г. (обн., ДВ, бр. 100 от 1995 г.; попр., бр. 102 от 1995 г.), а за произвежданите в чужбина - цена до българска граница;

л) мостри от готовата форма (крайния продукт) и стандартни вещества, когато методът за анализ на лекарственото средство ги изисква, в количества, достатъчни за три пълни анализа, придружени от аналитичен сертификат. Броят на мострите за регистрация на медицински изделия, стоматологични материали и хомеопатични лекарствени средства се определя от Националния институт по лечебните средства;

м) документи за платена такса по чл. 8, ал. 1 от закона и химико-фармацевтична експертиза;

2. химико-фармацевтична част, съдържаща състав на готовата форма, начина на производство и контрол, данни от изследванията за стабилност, със заключения за срока на годност и условията на съхранение съгласно приложение № 3;

3. фармакологично-токсикологична част, съдържаща резюме на данните в нея, сравнение между лекарственото средство, предлагано за регистрация, и аналогични лекарствени средства или други такива от същата терапевтична група, фармакодинамични, фармакокинетични и токсикологични данни съгласно приложение № 4;

4. клинична част, съдържаща резюме на данните в нея, обща информация, клинична фармакология, клинична ефективност и безопасност и наблюдение върху лекарственото средство след неговата регистрация съгласно приложение № 5.

(3) Когато молбата за регистрация се подава на основание чл. 33, ал. 1, т. 3 от закона, химико-фармацевтичната част на досието не се изисква.

(4) Когато молбата за регистрация се подава на някое от основанията по чл. 33, ал. 1 от закона, във фармакологично-токсикологичната или клиничната част на досието се представят само данни, доказващи съответната промяна.

Чл. 3. За регистрация на лекарствено средство, което е взаимозаменяемо (еквивалентно) с вече регистрирано в страната, се представят документите по чл. 2, ал. 2, т. 1 и 2 и доказателства за еквивалентност. Фармакологично-токсикологични и клинични данни се представят съгласно чл. 18, ал. 3 от закона при поискване.

Чл. 4. За регистрация на лечебни растения или лекарствени средства, получени от тях, освен документите по чл. 2, ал. 2, т. 1 се представят и документи съгласно приложение № 6.

Чл. 5. За регистрация на медицински изделия и материали се представят документите по чл. 2, ал. 2, т. 1, букви "а", "д" до "м", информация за предназначението на изделието, листовка и чертеж, ако се изисква, и документите съгласно приложение № 7.

Чл. 6. За регистрация на стоматологични материали се представят документите по чл. 2, ал. 2, т. 1, букви "а", "д" до "з", "к" до "м" и документи съгласно приложение № 8.

Чл. 7. (1) За регистрация на хомеопатични лекарствени средства - монопрепарати и специалитети, се представят документите по чл. 2, ал. 2, т. 1, букви "а", "д", "е", "з", "к" до "м" и документи съгласно приложение № 9. За регистрация на хомеопатични специалитети се представят и документите по чл. 2, ал. 2, т. 1, букви "в", "г" и "ж".

(2) За продукти, които съдържат по-ниско разреждане от 1/10 000 от изходния екстракт или по-малко от 1/100 от минималната доза на активно вещество, използвано в алопатната терапия, се представя пълната документация, необходима за регистрация на лекарствени средства.

Чл. 8. За всяка промяна на вече извършена регистрация заедно с молбата по приложение № 1 производителят представя и свързаните с промяната документи.

Чл. 9. За удължаване срока на регистрацията на лекарствени средства по чл. 31, ал. 1 от закона производителят представя молба съгласно приложение № 1, административната и химико-фармацевтичната част от досието, изисквани за съответното лекарствено средство.

Чл. 10. Един екземпляр от молбата по чл. 2, ал. 1 и документацията по предлаганата цена по чл. 2, ал. 2, т. 1, буква "к" Националният институт по лечебните средства изпраща на Специализираната комисия по цените на лекарствените средства към Министерството на здравеопазването за изготвяне на становище по цената.

1.2. Научни данни (изискват се задължително за активни вещества, неописани във фармакопея).

1.2.1. Структурно сродство с други познати активни вещества.

1.2.2. Номенклатура - международно непатентно наименование (INN), химическо наименование, други наименования, лабораторен код.

1.2.3. Описание - физично състояние, структурна формула, относителна молекулна маса, хиралност.

1.2.4. Производство - пълен адрес на производителя, кратко описание на начина на синтез или на производство, производствени процеси, катализатори, крайно пречистване.

1.2.5. Контрол по време на производството - на изходните материали, на междинните продукти.

1.2.6. Химично разработване:

доказване на химичната структура на нови активни вещества (синтез, елементен анализ, ултравиолетови, инфрачервени, магнитно-резонансни, мас спектри и др.);

потенциални изомери;

физико-химични характеристики (разтворимост, физични свойства, полиморфизъм, рН стойности, рКа и др.);

охарактеризиране на стандартния образец;

валидиране на аналитичните методики и обосноваване избора на изпитванията и на стандартните вещества.

1.2.7. Примеси:

потенциални примеси от синтеза;

потенциални примеси от разлагане;

аналитични методики за доказването им и граници на откриване.

1.2.8. Анализ на партиди:

изпитвани партиди (не по-малко от три с номера, големина и място на производство);

резултати от изпитванията;

резултати от изпитванията на стандартни образци и стандартни вещества.

В. 2. Помощни вещества

2.1. Спецификации и методики за изпитване.

2.1.1. Вещества, описани във фармакопея.

2.1.2. Вещества, неописани във фармакопея.

2.2. Научни данни (ако са необходими, вж. В.1.2).

В. 3. Първични опаковъчни материали

3.1. Спецификации и методики за изпитване; тип, конструкция.

3.2. Научни данни - обосноваване на избора, резултати от изпитванията.

I. Г. Изпитвания за контрол на междинни продукти (ако има такива)

I. Д. Изпитвания за контрол на крайния продукт

Д. 1. Спецификации и методики за изпитване

1.1. Спецификация на продукта и изпитвания за освобождаването му при производството.

1.2. Методи за контрол.

1.2.1. Методики за изпитване и определяне на активните вещества:

изпитвания за идентичност;

изпитвания за чистота (вкл. биологични и микробиологични);

фармацевтични изпитвания (за разпадаемост, степен на разтваряне и др.);

количествено определяне на активните вещества.

1.2.2. Методики за изпитване и определяне на помощни вещества:

изпитвания за идентичност на оцветители;

определяне на антимикробни вещества, антиоксиданти и др.

Д. 2. Научни данни

2.1. Валидиране на аналитичните методики и обосноваване избора на изпитванията и на стандартните вещества.

2.2. Анализ на партиди:

изпитвани партиди (номера, големина, място на производство);

резултати от изпитванията;

резултати от изпитванията на стандартни вещества.

I. Е. Стабилност

Е. 1. Изпитвания за стабилност на активното вещество (когато е необходимо):

партидите, които са изпитвани;

начин на изпитване (при нормални и/или ускорени условия на съхранение);

аналитични методики, използвани за количествено определяне и определяне на разпадни продукти;

валидиране на аналитичните методики;

резултати от изпитванията;

заключение.

Е. 2. Изпитвания за стабилност на крайния продукт:

спецификация за качеството в предлагания срок на годност;

партидите, които са изпитвани, и опаковка;

начин на изпитване (при нормални и/или други условия);

изпитвани характеристики (физични, химични, хроматографски, фармацевтични, микробиологични, взаимодействие на опаковката с продукта);

описание на методиките за изпитване и данни за валидирането им;

резултати от изпитванията (вкл. за съдържанието на разпадни продукти, сравнено с първоначалното);

заключения за срока на годност и условията за съхранение (а когато е необходимо, и за срока на годност след прибавяне на разтворителя и/или след първото отваряне на опаковката).

Забележка. За биологични лекарствени средства и такива с биотехнологичен произход са необходими и следните данни: генетично развитие на продукта, система на клетъчната банка, качество, произход и вирусна безопасност на изходния материал, стандартизация на насипния и на крайния продукт, проучвания за вирусна инактивация и валидиране на използваните методи.

5. В допълнение да се посочат наблюдаваните:

а) признаци на привикване;

б) очаквани лекарствени взаимодействия;

в) точни критерии за изключване на някои пациенти от клиничните изпитвания;

г) смъртни случаи по време на провежданото клинично изпитване или в периода след него.

6. При изпитване на нова комбинация от активни вещества изискванията са еквивалентни на тези за нови лекарствени средства, като е необходимо да се приложат данни за безопасността и ефективността на комбинацията.

7. При частична или пълна липса на данни трябва да се обясни причината за това. При получаване по време на клиничното изпитване на непредвидени (неочаквани) резултати е необходимо да бъдат проведени фармакологични и токсикологични изпитвания и данните от тях да бъдат дискутирани.

Лекарствените средства, които се прилагат многократно, могат даимат промяна във фармакологичното си действие, поради което е необходимо да бъде документирано проследяването на ефекта им при многократно приложение.

II. Клинична фармакология

1. Фармакодинамика:

отношение доза - отговор в динамика;

определяне на дозата и начина на приложение;

механизъм на действие, където е възможно.

2. Фармакокинетика:

абсорбция;

разпределение;

метаболизъм;

екскреция.

Трябва да бъдат включени и данните за фармакокинетиката на препарата по терапевтична схема при рискови групи пациенти, като при различия между данните, получени при хора, и тези при животни, трябва да бъдат дискутирани.

3. Лекарствени взаимодействия

Да бъдат представени:

Фармакодинамични (фармакокинетични) взаимодействия на лекарственото средство с други субстанции или лекарствени средства, както и с алкохол, тютюн или никотин в случаите на едновременен прием. Данните да бъдат описани и дискутирани от гледна точка на тяхното значение и връзка с посочените в кратката характеристика на продукта лекарствени взаимодействия.

III. Бионаличност (биоеквивалентност) по преценка на специализираните органи

IV. Клинична ефективност и безопасност

1. Да бъдат представени данни от проведените, по възможност рандомизирано, контролирани клинични изпитвания. Всеки друг метод трябва да бъде верифициран.

Контролната група при клинични изпитвания да бъде определена в зависимост от характера на проучването.

Данните за ефективност и безопасност на лекарственото средство в нормалните условия на неговата употреба трябва да бъдат допълнени с мнения на различни независими компетентни изследователи.

Всички нежелани събития, включително отклонения в лабораторните показатели, трябва да бъдат представени самостоятелно, като бъдат дискутирани, особено ако се наблюдават общи нежелани реакции.

2. Преценката на отношението риск/полза трябва да бъде представена в зависимост от:

вида на заболяването;

други терапевтични подходи;

индивидуални характеристики в конкретните подгрупи пациенти;

преклинични фармакотоксикологични данни.

Препоръките за начина на употреба на лекарственото средство трябва да бъдат съобразени с целта да бъдат намалени случаите на нежелани лекарствени реакции.

V. Наблюдение на лекарственото средство след неговата регистрация

В случаите, когато лекарственото средство е регистрирано в други страни, е желателно да се предостави информация за съобщените нежелани реакции по време на наблюдението на лекарственото средство след неговата регистрация в тези страни. При възможност тези данни трябва да бъдат съпоставени с потреблението на лекарственото средство в съответните страни. Необходимо е да се приложат и данни от чужди публикации относно безопасността на лекарственото средство, както и на други лекарствени средства, съдържащи същото активно вещество.

Растителен препарат

1. Име на препарата на латински и на български език.

2. Активни вещества (ако са известни) - структурна и молекулна формула, химично име и международно непатентно име (INN), физични и химични свойства.

3. Краен продукт - състав, включващ всички активни и помощни вещества и техните количества за 1000 g или 1000 ml продукт; лекарствена форма, производител(и).

4. Метод на производство на 1000 g или 1000 ml от продукта, описание на производствените процеси - използвани разтворители, време и температура на екстракция и концентрация, както и процеси, използвани за намаляване на микробното замърсяване.

5. Контрол на активните и характерните вещества - посочване на фармакопейната монография и/или предоставяне на спецификация за качеството.

6. Контрол на помощните вещества, влизащи в състава на продукта - посочване на фармакопейните монографии и/или предоставяне на спецификациите за качеството.

7. Опаковъчни материали (първични) - тип, конструкция, спецификация, етикетиране, партидна номерация.

8. Контрол на крайния продукт - спецификация за качеството, включваща всички изисквания и методи за анализ на партидата от продукта.

8.1. Органолептични, макроскопски, ако е необходимо и микроскопски характеристики.

8.2. Изпитвания за идентичност (физични, химични, хроматографски и ако е възможно, копие на хроматограмата). За многокомпонентните препарати най-важните съставки могат да бъдат идентифицирани и чрез използването на "отпечатъци на пръстите", получени с помощта на тънкослойна или високоефективна течна хроматография.

8.3. Изпитвания за чистота - тежки метали, граници за съдържание на метанол, остатъчни органични разтворители, микроорганизми, микотоксини, пестициди.

8.4. Количествено определяне на биологично и терапевтично активните вещества и/или характерните съединения с граници за съдържанието им и валидиране на методиките.

8.5. Изпитвания за идентичност и/или количествено определяне на помощните вещества като консерванти, антиоксиданти, оцветители; партидни аналитични сертификати.

9. Данни от изследванията за стабилност на крайния продукт (а когато е необходимо, и на активното вещество), обосноваващи предложения срок на годност и условията за съхранение.

10. Проби от крайния продукт за извършване на фармацевтична експертиза, както и стандартните образци и вещества, необходими за провеждане на изпитванията и анализите в съответствие със спецификацията на продукта.

II. Токсикологична, фармакологична и клинична документация.

Необходимо е да се представят доказателства или публикации, ако се касае до източници, за които няма фармакотоксикологични данни, и в случаи на специфични показания.