Държавен вестник, брой 73 от 5.IX

Отменена с § 3 от преходните и заключителните разпоредби на Наредба № 31 от 12 август 2007 г. за определяне на правилата за Добра клинична практика - ДВ, бр. 67 от 17 август 2007 г.

1.11. Референт (продукт)

Изпитвано или разрешено за употреба лекарство (т. нар. активен контрол) или плацебо, използвани за сравнение по време на клинично изпитване.

1.12. Съответствие (по отношение на изпитвания)

Спазване на всички свързани с изпитването изисквания, ДКП и приложими регулаторни изисквания.

1.13. Поверителност

Предпазване на външни лица да разкрият притежаваната от възложителя информация или самоличността на участниците, с изключение на упълномощените лица.

1.14. Договор

Писмено, датирано и подписано споразумение между две или повече страни, с което са определени всички мерки по възлагане, разпределение на задачи и задължения и ако е подходящо, финансови въпроси. Планът може да служи за основа на договор.

* Лица, назначени за извършване на дейностите в 1.31.

1.15. Координираща комисия

Комисия, която може да се назначи от възложителя при провеждането на многоцентрови клинични изпитвания.

1.16. Координиращ изследовател

Изследовател, назначен с цел координиране на изследователите от различните центрове, участващи в многоцентрово изпитване.

1.17. Директен достъп

Изследване, анализиране, проверка и възпроизвеждане на всички записи и доклади, които са важни за оценка на едно клинично изпитване след разрешение. Всяка страна (напр. местните или чуждите регулаторни органи, мониторите на възложителя и проверяващите) с директен достъп взима всички необходими предпазни мерки съгласно приложимите регулаторни изисквания за запазване на поверителността, относно самоличността на участниците и притежаваната от възложителя информация.

1.18. Документация

Всички записи, във всякаква форма (включително, но не обезателно, писмени, електронни, магнитни, оптични записи, ЕЕГ, рентгенографии, ЕКГ), описващи или записващи метода, провеждането и/или резултата от изпитването, факторите, влияещи на изпитването и предприетите действия.

1.19. Основни документи

Документи, които самостоятелно или заедно позволяват оценка на провеждането на клиничното изпитване и качеството на получените резултати (вж. 8. Основни документи за провеждане на клинично изпитване).

1.20. Добра клинична практика (ДКП)

Стандарт за проектиране, ръководене, провеждане, мониториране, проверяване, записване, анализиране и докладване на клинични изпитвания, който дава гаранция, че данните и докладваните резултати са правдоподобни и точни и че са запазени правата, целокупността и поверителността на участниците.

1.21. Независима комисия за оценка на резултатите (НКНР)(комисия за оценка на резултати и безопасност)

Независима комисия за оценка на резултатите, която може да се създаде от възложителя за оценка на интервали на прогреса на едно клинично изпитване, данните за безопасност, основните параметри на ефикасност и за препоръка на възложителя, дали да продължи, промени или да прекрати изпитването.

1.22. Независим свидетел

Лице, което е: независимо от клиничното изпитване; не може да бъде нечестно повлияно от страна на участниците в изпитването; присъства на подписването на информираното съгласие, ако участникът или неговият законен представител не могат да четат, и прочита формата за информирано съгласие и всякаква друга писмена информация, приложена към изпитването.

1.23. Местна комисия по етика (МКЕ)

Независима структура, съставена от медицински/научни специалисти и немедицински/ненаучни членове, чиято отговорност е да се запазят правата и безопасността на хората, участващи в изпитването, и да се представи публично уверение на това запазване чрез разглеждане и одобряване/даване на положително становище на плана на клиничното изпитване, становище, дали изследователите, условията, методите и материалите за получаване и документиране на информирано съгласие на участниците са подходящи.

1.24. Информирано съгласие

Процес, в който едно лице доброволно потвърждава неговото/нейното желание да участва в определено клинично изпитване, след като е информирано за всички аспекти, които съответстват на решението на лицето да участва. Информираното съгласие е документирано чрез писмена, подписана и датирана форма.

1.25. Инспекция

Официална проверка на контролните органи върху документи, условия, архив и всички други източници на данни, които се приемат от тях за свързани с клиничното изпитване и могат да се съхраняват в мястото на провеждане на клиничното изпитване, офиса на възложителя/ДИО или други места, които тези контролни органи приемат за подходящи.

1.26. Временен доклад за клинично изпитване

Доклад за временните резултати и тяхната оценка въз основа на анализи, направени по време на провеждането на клиничното изпитване.

1.27. Изпитвано лекарство

Фармацевтична форма на едно лекарствено вещество или плацебо, която се изпитва или се използва за сравнение в клинично изпитване, включително и разрешен за употреба лекарствен продукт, което се използва или прилага (съставено и опаковано) по начин, различен от одобрения, или се използва в нова индикация, или се използва за събиране на допълнителна информация за разрешената дозировка.

1.28. Изследовател

Лице, отговорно за провеждането на клинично изпитване в мястото на провеждане. Ако изпитването се провежда от изследователски екип, това е лицето, което е отговорно за ръководството на екипа и може да се нарича главен изследовател. Виж също подизследовател.

1.29. Наръчник на лекаря-изследовател

Съчетание на клинични и неклинични данни за изследваното лекарство, които са в съответствие с изпитвания на изследвани лекарства върху хора.

1.30. Приемлив законен представител

Физическо лице, което съгласно действащото законодателство е законен представител и може да засвидетелства участието на бъдещия участник в клиничното изпитване от негово име.

1.31. Мониториране

Действие за наблюдение на развитието на клиничното изпитване и уверение, че то се провежда, записва и докладва в съответствие с плана, СОП, ДКП и приложимите контролни изисквания.

1.32. Доклад от мониториране

Писмен доклад от монитора до възложителя след всяко посещение на мястото на провеждане и/или всяка свързана с изпитването комуникация съгласно СОП на възложителя.

1.33. Многоцентрово изпитване

Клинично изпитване, провеждано с един план, но в повече от един център и следователно от повече от един изследовател.

1.34. План

Документ, описващ целите, дизайна, методологията, статистическите методи и организацията на едно клинично изпитване. В плана обикновено са описани основата и обосновката на изпитването, но те могат да бъдат представени и в друг документ, свързан с изпитването.

1.35. Промяна на план

Писмено описание на изменение/я или формално пояснение на план.

1.36. Осигуряване на качеството

Всички онези планирани и систематични действия, които са установени с цел да се осигури, че данните са получени, документирани (записани) и докладвани и че изпитването се провежда в съответствие с ДКП и приложимите регулаторни изисквания.

1.37. Качествен контрол

Работни техники и действия, предприети под системата за осигуряване на качеството с цел проверка, дали са изпълнени изискванията за качество на свързаните с изпитването действия.

1.38. Рандомизация

Процес за означаване на участниците в изпитването или контролните групи, като се използва елемент на случайност с цел избягване на отклонения.

1.39. Оригинални данни

Цялата информация в оригиналните записи и заверените копия на оригиналните записи на клинични находки, наблюдения и други дейности в едно клинично изпитване, необходими за пресъздаване и оценка на изпитването. Оригиналните данни се съдържат в оригинални документи (оригинални записи или заверени копия).

1.40. Оригинални документи

Оригинални документи, данни и записи (напр. болнични записи, клинични и служебни схеми, лабораторни записки, бележки, дневници на пациентите или списъци за проверка, записи за раздаване на лекарствата от аптеката, записи от автоматични уреди, заверени копия от записи, след потвърждение, че са точни копия, микрофишове, фотографски негативи, микрофилми и магнетофонни записи, рентгенови снимки, файловете на участниците, записи, съхранявани в аптеката, в лабораторията и медицинско-технически служби, включени в изпитването).

1.41. Възложител

Лице, компания, институция или организация, която поема отговорността за започване, ръководене и/или финансиране на едно клинично изпитване.

1.42. Възложител-изследовател

Физическо лице, което едновременно започва и провежда едно клинично изпитване, самостоятелно или с други, и под чието непосредствено ръководство изследваното лекарство се прилага, раздава или употребява от пациент. Този термин изключва други индивидуалности, които не са физически лица (напр. изключва корпорации или агенции). Задълженията на възложителя-изследовател са едновременно тези на възложителя и на изследователя.

1.43. Стандартни оперативни процедури (СОП)

Писмени детайлни инструкции за постигане на еднаквост в извършването на специфична функция.

1.44. Съизследовател

Всяко лице, член на клиничния изследователски екип, назначено и ръководено от главния изследовател в мястото на провеждане на клинично изпитване за извършване основни във връзка с изпитването действия и/или да взима важни решения (напр. асистенти, лица, живеещи в болницата, аспиранти). Виж "Изследовател".

1.45. Разпознавателен код на участниците

Уникален разпознавател, за означаване на всеки участник в клинично изпитване от изследователя, с цел запазване на неговата самоличност и използван вместо името на участника при докладване на нежелани събития и/или други свързани с изпитването данни.

1.46. Неочаквана нежелана лекарствена реакция

Нежелана лекарствена реакция, която е вредна, непредвидима (неочаквана) реакция и възниква при обичайно употребявани дози за профилактика, диагностика или лечение на заболявания или промяна на физиологични функции.

1.47. Застрашени участници

Лица, чието желание за участие в едно клинично изпитване може да бъде повлияно от очакването на ползите или повлияно от евентуалното им наказание от страна на по-висши служители в йерархията, свързани с участието или отказ от участие. Примери за група в йерархичната структура са: студенти по медицина, фармацевтика, стоматология или медицински сестри, подчинена болница или лабораторен персонал, служители във фармацевтичната индустрия, служещи в армията и лица, лишени от свобода. Други застрашени участници са пациенти с неизлечими заболявания, лица в старчески домове, безработни или просещи, пациенти в спешни състояния, групи от етнически малцинства, безпризорни, скитници, непълнолетни и такива, които са неспособни да дадат съгласие.

2. Принципи на ДКП

2.1. Клиничните изпитвания се провеждат в съответствие с етичните принципи, които са заложени в Декларацията от Хелзинки, и съответстват на ДКП и приложимите регулаторни изисквания.

2.2. Преди да е започнало едно изпитване, се сравняват всички предвидими рискове с очакваната полза индивидуално за участника и за обществото. Едно клинично изпитване може да започне и да продължи само ако предвидимите ползи оправдават рисковете.

2.3. Правата, безопасността и благополучието на участниците в изпитването са от първостепенно значение и стоят над интересите на науката и обществото.

2.4. Наличната неклинична и клинична информация за изпитвания лекарствен продукт трябва да е достатъчна в подкрепа на предложеното клинично изпитване.

2.5. Клиничните изпитвания трябва да са научно значими и описани в ясен и детайлизиран план.

2.6. Едно клинично изпитване се провежда в съответствие с план, който е одобрен от МКЕ.

2.7. Медицинското наблюдение и медицинските решения, взети по отношение на участниците, винаги са отговорност на квалифициран лекар или когато е необходимо - на стоматолог.

2.8. Всяко лице, натоварено с провеждане на клинично изпитване, е квалифицирано по отношение на обучение, тренировка и опит за изпълнение на неговите/нейните задължения.

2.9. Непосредствено преди включване в клинично изпитване от всеки участник се получава свободно дадено информирано съгласие.

2.10. Цялата клинична документация трябва да е записана, поддържана и съхранявана по начин, позволяващ нейното докладване, както и нейната интерпретация и проверка.

2.11. Поверителността на документите, които могат да разкрият самоличността на участниците, се запазва, като се спазват и приложимите регулаторни изисквания за тайна и поверителност.

2.12. Изпитваните лекарствени продукти се произвеждат, поддържат и съхраняват в съответствие с приложимата Добра производствена практика (ДПП). Те се използват в съответствие с одобрения план.

2.13. Във всички етапи на клиничното изпитване се въвеждат процедури, осигуряващи качеството.

3. Местна комисия по етика (МКЕ)

3.1. Задължения

3.1.1. Всяка МКЕ защитава правата, безопасността и благополучието на всички участници в клиничното изпитване. Специално внимание се отделя на клинични изпитвания, които включват застрашени пациенти.

3.1.2. Местната комисия по етика получава следните документи: план на клиничното изпитване/промени, форма за писмено информирано съгласие и промени в тези форми, които изследователят предлага да се използват в клиничното изпитване, процедури за набиране на пациенти (напр. обяви), писмена информация за участниците, брошура на изследователя, клиничната карта на пациента, достъпната информация за безопасност, информация за заплащане и компенсация на пациентите, застраховка за пациентите/доброволците и изследователите, актуална автобиография на изследователя и/или други документи за доказване на квалификацията си и други документи, които комисията може да изиска за осъществяване на функциите си.

Тя разглежда предложеното клинично изпитване в едномесечен срок и се произнася по предложения план, като дава положително или отрицателно становище.

3.1.3. Местната комисия по етика преценява квалификацията на изследователя за предложеното клинично изпитване от представената актуална автобиография на изследователя и/или други съответни документи, които може да изиска.

3.1.4. Местната комисия по етика провежда текущ надзор над всяко провеждащо се клинично изпитване на интервали, съответстващи на риска за хората, но не по-малко от веднъж годишно.

3.1.5. По своя преценка МКЕ може да изиска представянето на повече информация от описаната в 4.8.10, която в допълнение има значение за запазване на правата и безопасността на пациентите.

3.1.6. Когато за провеждането на нетерапевтично изпитване е необходимо съгласието на законен представител на участника (вж. 4.8.12 и 4.8.14), МКЕ се произнася по въпроса, дали предложеният план и/или други документи съвпадат с етичните норми и дали отговарят на приложимите регулаторни изисквания за такъв тип изпитвания.

3.1.7. Когато планът на клинично изпитване позволява включване на пациент, без да е възможно неговото непосредствено писмено съгласие или съгласието на неговия законен представител (вж. 4.8.15), МКЕ се произнася по въпроса, дали предложеният план и/или други документи съвпадат с етичните норми и дали отговарят на приложимите регулаторни изисквания за такъв тип изпитвания (напр. в случай на спешност).

3.1.8. Местната комисия по етика преценява доколко размерът и методът за заплащане на здравите доброволци/пациентите влияят на съгласието им за участие и дали решението им ще бъде взето свободно.

3.1.9. Местната комисия по етика осигурява включването на информацията във формата за писмено информирано съгласие и във всяка друга писмена информация по отношение на заплащане на здравите доброволци/пациентите, вкл. количество, метод на заплащане и периодичност.

3.2. Състав, функции и действия

3.2.1. Местната комисия по етика се състои от членове, които като колектив имат достатъчно квалификация и опит да разгледат и оценят научните, медицинските и етичните аспекти на предложеното клинично изпитване. МКЕ включва:

- най-малко 7 членове;

- най-малко един член, който е с немедицинско образование;

- най-малко един член, който е финансово и административно независим от мястото на провеждане на клиничното изпитване.

3.2.2. По време на заседанията могат да гласуват и да изразяват мнение само тези членове, които са независими от главния изследовател и възложителя.

3.2.3. Местната комисия по етика съхранява списък с членовете и техните квалификации.

3.2.4. Местната комисия по етика извършва функциите си в съответствие с писмени стандартни оперативни процедури, с ДКП и приложимите регулаторни изисквания и съхранява документи за дейностите си и протоколи от заседанията.

3.2.5. Местната комисия по етика взима решенията си на предварително обявени заседания, на които съществува кворум, определен в писмените оперативни процедури.

3.2.6. Да гласуват/изразяват мнение могат само членовете на МКЕ.

3.2.7. Изследователят може да представя информация във всякакъв аспект по отношение на клиничното изпитване, но не може да участва в разискванията или да дава мнение/да гласува по време на заседанията на МКЕ.

3.2.8. Местната комисия по етика може да покани експерти в различни специалности за съдействие.

3.3. Процедури

В писмените стандартни оперативни процедури на МКЕ задължително се включва произнасяне относно спазването на следното:

3.3.1. Определяне на състава (имена и длъжности на членовете) и основание за назначаването.

3.3.2. Периодичност, уведомяване на членовете и провеждане на заседанията.

3.3.3. Провеждане на начални и на периодични заседания за оценка.

3.3.4. Представяне за допълнително разглеждане и одобряване/даване на положително становище за минимални промени за изпитвания в ход, които вече са одобрени, в съответствие с регулаторните изисквания.

3.3.5. Нито един участник не може да бъде включен в клинично изпитване, преди МКЕ да издаде писмено разрешение/положително становище.

3.3.6. В плана не могат да се приложат никакви отклонения или промени преди непосредственото писмено разрешение/положително становище на съответната промяна, с изключение на случаите, когато е необходимо избягване на непосредствени рискове за участниците или когато промените засягат логически и административни аспекти на изпитването (напр. промяна на монитора, телефонни номера) (вж. 4.5.2).

3.3.7. Изискване, че изследователят веднага уведомява МКЕ за:

- отклонения или промени в плана, когато е необходимо избягване на непосредствени рискове за участниците (вж. 3.3.6, 4.5.2, 4.5.4);

- промени, увеличаващи риска за участниците и/или значително влияещи върху провеждането на клиничното изпитване (вж. 4.10.2);

- всички нежелани лекарствени реакции, които са и сериозни, и неочаквани;

- нова информация, която може да засегне неправилно безопасността на лицата или провеждането на клиничното изпитване.

3.3.8. Изискване, че МКЕ незабавно ще уведоми писмено изследователя/институцията за:

- свързаните с клиничното изпитване решения/мнения;

- причините за решенията/мненията си;

- процедурите за апелиране по отношение на решенията/мненията на МКЕ.

3.4. Документи

Местната комисия по етика притежава всички съответни документи (напр. писмени стандартни оперативни процедури, списъци с членове, списъци с длъжности на членовете, представени документи, протоколи от заседания и кореспонденция) за период не по-малко от три години след прекратяване на клиничното изпитване и ги предоставя при молба на регулаторните органи.

Комисията може да бъде помолена от изследователя, възложителя или регулаторните органи да предостави писмените си процедури и списъци с членове.

4. Изследовател

4.1. Квалификация и задължения на изследователя

4.1.1. Определеният изследовател притежава съответното образование, квалификация и опит, за да прецени отговорността за правилното провеждане на клиничното изпитване; отговаря на всички изисквания, определени от регулаторните органи, и представя доказателство за квалификацията си чрез актуална автобиография и/или други съответни документи, изискани от възложителя, МКЕ и/или регулаторните органи.

4.1.2. Изследователят е запознат с подходящата употреба на изпитвания лекарствен продукт, както е посочено в плана, актуалния наръчник на изследователя, информацията за продукта или в други източници на информация, представени от възложителя.

4.1.3. Изследователят познава и спазва изискванията на ДКП и регулаторните органи.

4.1.4. Изследователят позволява извършването на мониториране, проверка от страна на възложителя и инспекция от съответните регулаторни органи.

4.1.5. Изследователят съхранява списък с лица с необходимата квалификация, на които възложителят е делегирал отговорни задължения, свързани с клиничното изпитване.

4.2. Необходими ресурси

4.2.1. Изследователят показва възможности за набиране на необходимия брой подходящи пациенти в договорения срок (напр. като се базира на ретроспективни данни).

4.2.2. Изследователят има достатъчно време за провеждане и завършване на клиничното изпитване в договорения срок.

4.2.3. Изследователят разполага с необходимия брой квалифициран персонал и подходящи условия за предвидената продължителност на клиничното изпитване с цел правилно и безопасно провеждане.

4.2.4. Изследователят гарантира, че всички лица, асистиращи в клиничното изпитване, са достатъчно информирани за плана, изпитвания лекарствен продукт/и и свързаните им с клиничното изпитване задължения и функции.

4.3. Медицински грижи за лицата-участници

4.3.1. Отговорността за всички свързани с клиничното изпитване медицински (стоматологични) решения се носи от квалифициран лекар (или където е необходимо - стоматолог), който е изследовател или съизследовател в клиничното изпитване.

4.3.2. По време и след участието на лицата в клиничното изпитване изследователят гарантира за предоставянето на достатъчно медицинско наблюдение върху лицата-участници по отношение на каквото и да е свързано с клиничното изпитване нежелано лекарствено събитие, вкл. клинично важни лабораторни резултати. Изследователят уведомява пациента за необходимостта от медицинско наблюдение по повод на допълнителното заболяване, което той е установил.

4.3.3. Ако лицето-участник има личен лекар и ако се е съгласило личният му лекар да бъде уведомен, изследователят го информира за участието на пациента в клиничното изпитване.

4.3.4. Въпреки че участникът не е задължен да обясни неговите причини за оттеглянето си от клиничното изпитване, изследователят може да положи разумни опити, за да установи тези причини, спазвайки изцяло правата на пациента.

4.4. Кореспонденция с МКЕ

4.4.1. Преди стартиране на клиничното изпитване изследователят трябва да има писмено датирано одобрение/положително становище от МКЕ за плана на клиничното изпитване, формата за писмено информирано съгласие, промени във формата за съгласие, процедури за набиране на пациенти (напр. обяви) и всяка друга писмена информация, която ще бъде предоставена на участника.

4.4.2. Изследователят представя на МКЕ копие от актуалния Наръчник на лекаря-изследовател като приложение на писмената молба до МКЕ за становище. Ако по време на клиничното изпитване настъпят промени в наръчника, изследователят представя в МКЕ ново копие, включващо промените.

4.4.3. По време на клиничното изпитване изследователят предоставя на МКЕ за преразглеждане всички документи, касаещи участниците.

4.5. Съответствие с плана

4.5.1. Изследователят провежда клиничното изпитване в съответствие с план, който предварително е одобрен от възложителя (ако е необходимо и от регулаторните органи) и на който е дадено разрешение/положително становище от МКЕ. Изследователят подписва плана или допълнителен договор, за да потвърди съгласие.

4.5.2. Изследователят не може да прави никакви отклонения или промени в плана без съгласието на възложителя и непосредственото разглеждане и одобрение на промените от МКЕ, с изключение на случаите за избягване на непосредствена заплаха за пациентите или когато промените включват само логистични или административни аспекти на клиничното изпитване (напр. смяна на монитора, смяна на телефонните номера).

4.5.3. Изследователят или упълномощено от него лице документира и обяснява всяко отклонение от одобрения план.

4.5.4. Изследователят може да направи отклонение или промяна в плана за избягването на непосредствена заплаха за пациентите без непосредственото одобрение/положително становище на МКЕ. Направеното отклонение, промяна или планът с предложените промени се представят възможно най-бързо на:

- възложителя;

- местната комисия по етика;

- регулаторните органи.

4.6. Изпитван лекарствен продукт

4.6.1. Отговорност за отчетността на изпитвания лекарствен продукт в мястото на провеждане на клиничното изпитване се носи от изследователя.

4.6.2. Изследователят може да предостави някои или всички свои задължения за отчетността в мястото/местата на провеждане на подходящ фармацевт или на друго подходящо лице, което е под ръководството на изследователя, когато това е допустимо или се изисква.

4.6.3. Изследователят и/или фармацевтът или друго подходящо лице, определено от изследователя, съхраняват документите за получените в мястото на провеждане лекарствени продукти, опис на продуктите в центъра, използваните количества от всеки участник и върнатите на възложителя количества или на допълнително място. Тези документи съдържат дати, количества, партиди и номера, срок на годност (където е възможно) и уникалните кодови номера, с които са означени лекарствените продукти и участниците. Изследователите съхраняват документи, в които е отбелязано, че участниците са получили съответните дози, определени в плана, и потвърждение за всички получени от възложителя лекарствени продукти.

4.6.4. Изпитваният/те лекарствен/и продукт/и се съхраняват по начин, определен от възложителя (вж. 5.13.2 и 5.14.3), и в съответствие с приложимите регулаторни изисквания.

4.6.5. Изследователят потвърждава, че изпитваните лекарствени продукти се използват само в съответствие с одобрения план.

4.6.6. Изследователят или определено от него лице обяснява правилната употреба на изпитвания лекарствен продукт на всеки отделен участник и на подходящи интервали и проверява дали всеки участник спазва правилно инструкциите.

4.7. Процедури за рандомизиране и разкриване

Изследователят да спазва рандомизационните процедури на клиничното изпитване, ако съществуват такива, и да потвърди, че разкриването на кода е счупен само в съответствие с плана. Ако клиничното изпитване е "сляпо", изследователят документира и обяснява на възложителя всяко преждевременно разкриване на изпитваните лекарствени продукти (напр. случайно разкриване, разкриване в резултат на възникнало сериозно нежелано събитие).

4.8. Информирано съгласие на участниците

4.8.1. По време на получаването и документирането на информираното съгласие изследователят спазва приложимите регулаторни изисквания, принципите на ДКП и етичните принципи, залегнали в Декларацията от Хелзинки. За започване на клиничното изпитване изследователят трябва да притежава писменото одобрение/положителното становище на МКЕ на формата за писменото информирано съгласие и всяка друга писмена информация, която ще бъде предоставена на участниците.

4.8.2. Формата за писменото информирано съгласие и всяка друга писмена информация, предоставяна на участниците, се ревизира, когато нова важна информация стане достъпна и която може да повлияе на тяхното съгласие. Всяка ревизирана форма за писменото информирано съгласие и писмена информация трябва да има одобрението/положителното становище на МКЕ преди прилагането й. Участникът или законен негов представител своевременно се уведомяват, когато нова важна информация стане достъпна и която може да повлияе на тяхното желание да продължат да участват в клиничното изпитване. Комуникациите по отношение на новата информация се документират.

4.8.3. Нито главният изследовател, нито изследователският персонал могат да принуждават и нечестно да повлияят на лицето да участва или да продължи участието си в клиничното изпитване.

4.8.4. Нито една устна или писмена информация, касаеща клиничното изпитване, включително формата за писмено информирано съгласие, не може да съдържа език, който принуждава или звучи като принуда за участника или законен негов представител да се откаже от някое свое законно право или да освобождава или прилича на освобождаване от отговорност за небрежност на изследователя, възложителя, институцията или техни представители.

4.8.5. Изследователят или упълномощеното от него лице информира участника или в случай, че не може да даде своето съгласие, законен негов представител за всички уместни аспекти по клиничното изпитване, включително и за писмената информация от МКЕ, даваща разрешение/положително становище за провеждане.

4.8.6. Езикът, използван в устната или писмената информация по клиничното изпитване, включително формата за писмено информирано съгласие, е без медицински термини и достатъчно опростен, за да бъде разбран от участника или законен негов представител и където е необходимо, от независимия свидетел.

4.8.7. Преди да е получено писменото информирано съгласие, главният изследовател или упълномощено от него лице са задължени да предоставят на участника или на неговия законен представител достатъчно време и възможност за обсъждане на детайлите по клиничното изпитване и да решат дали да участва или не. На всички въпроси, зададени от участника или на неговия законен представител, трябва да се отговори по начин, който ги задоволява.

4.8.8. Непосредствено преди включването на участника писменото информирано съгласие трябва да се подпише и лично да се постави датата от участника или от неговия законен представител и от лицето, приемащо съгласието.

4.8.9. В случай че участникът или неговият законен представител не може да чете по време на обсъждането на информираното съгласие, се осигурява присъствие на независим свидетел. Свидетелят подписва и лично поставя дата на формата за писмено информирано съгласие след като тя, както и всяка друга писмена информация, е представена, прочетена и обяснена на участниците или на техните законни представители и след като те устно са потвърдили участието си в клиничното изпитване и (ако са способни) са подписали и лично поставили дата. Чрез подписа си свидетелят потвърждава, че формата за писмено информирано съгласие, както и всяка друга писмена информация, е била точно обяснена и очевидно разбрана от участниците или техните законни представители и съгласието е дадено от самите участници или техните законни представители.

4.8.10. Формата за писменото информирано съгласие и всяка друга писмена информация, предоставяна на участниците, съдържа обяснения за следното:

- че клиничното изпитване представлява процес на научно проучване;

- целта на клиничното изпитване;

- изпитваното лечение/я и вероятността за случайно назначаване на всяко лечение;

- процедурите, които ще се извършат по време на клиничното изпитване, включително и инвазивните манипулации;

- задълженията на участниците;

- тези аспекти от клиничното изпитване, които са експериментални;

- разумно предвидими рискове или неудобства за участниците, а също и за ембрион, плод или кърмаче, когато е приложимо;

- разумно очакваните ползи; участниците се уведомяват за случаите, когато не се очакват клинични ползи;

- алтернативните процедури и курсове на лечение, които са възможни за участниците, и важни техни потенциални рискове и ползи;

- компенсацията и/или възможното лечение за участниците в случай на свързано с клиничното изпитване увреждане;

- предвиденото заплащане за доброволците/пациентите за участието им в клиничното изпитване, ако съществува такова;

- предвидените разходи за участниците за участието им в клиничното изпитване;

- обяснение, че участието в клиничното изпитване е доброволно и че участникът може да откаже да участва или да се оттегли по всяко време, без да се налага наказание или пропускане на ползи, които участникът може да получи по друг начин;

- да бъде посочено, че на мониторите, проверяващите, МКЕ и на регулаторните органи е осигурен достъп до оригиналните медицински документи на участника за проверка на процедурите по клиничното изпитване и/или на данните, без да е нарушена поверителността на пациента, до степен, разрешена от приложимите закони и наредби и чрез подписването на формата за писмено информирано съгласие участникът или законен негов представител дава съгласието си за такъв достъп;

- че документите, удостоверяващи самоличността на участника, ще се запазят поверителни и не ще се правят публично достояние до ниво, разрешено от приложимите закони и наредби; в случай на публикуване на резултатите от клиничното изпитване самоличността на участниците ще остане поверителна;

- обяснение, че участникът или неговият законен представител своевременно ще бъде уведомен, ако възникне нова информация, имаща отношение към желанието им за продължаване участието в клиничното изпитване;

- лицата за контакт за допълнителна информация по отношение на клиничното изпитване, на правата на участниците и лицата, отговорни в случай на свързано с клиничното изпитване увреждане;

- предвидимите обстоятелства и/или причини, при които участието може да бъде прекратено;

- очакваната продължителност на участието на пациента/здравия доброволец в клиничното изпитване;

- приблизителния брой участници.

4.8.11. Непосредствено преди участието в клиничното изпитване всеки участник или неговият законен представител получават копие на подписаната и датирана форма за писмено информирано съгласие, както и всяка друга информация, предоставяна на участниците. По време на клиничното изпитване всеки участник или неговият законен представител получават копие от променената форма за писмено информирано съгласие, както и промените във всяка друга писмена информация, предоставяна на участниците.

4.8.12. Когато едно клинично изпитване (терапевтично или нетерапевтично) изисква включването участници само чрез съгласието на законни техни представители (напр. от малцинствата или пациенти с остра деменция), участниците се информират за клиничното изпитване на ниво, съответстващо на схващането им, и лично подписват и поставят дата на писменото информирано съгласие (ако са в състояние).

4.8.13. С изключение на посоченото в 4.8.14, едно нетерапевтично изпитване (т. е. изпитване, в което не се предвижда директна клинична полза за участниците) се провежда върху лица, които лично са подписали и поставили дата на формата за писмено информирано съгласие.

4.8.14. Нетерапевтичните изпитвания могат да се провеждат върху лица чрез съгласието на законни техни представители само в случаите, когато:

- предвидимите рискове за лицата са малки;

- негативното въздействие върху участниците е минимално и ниско;

- клиничното изпитване не е забранено от закон;

- в разрешението/положителното становище на МКЕ е посочено единствено включването на точно такива лица и писменото разрешение/положително становище покрива този аспект;

- такива изпитвания (дотолкова, доколкото изключението е оправдано) се провеждат върху пациенти, страдащи от заболяване или състояние, за които е предвидено изпитваното лекарство. Участниците в тези изпитвания стриктно се наблюдават и се изтеглят в случай на излишно увреждане.

4.8.15. В спешни ситуации, когато непосредственото съгласие на участника не е възможно, се изисква съгласието на законен негов представител, ако присъства такъв. Когато непосредственото съгласие на участника и на законния му представител не е възможно да бъде получено, включването се осъществява съгласно изискванията, посочени в плана и/или на друго място, чрез писменото разрешение/положително становище на МКЕ, с цел запазване правата, безопасността и благополучието на лицето и осигуряване на съответствие с приложимите регулаторни изисквания. Лицето или неговият законен представител се информират възможно най-бързо за клиничното изпитване и следва да бъдат помолени да свидетелстват за продължаване участието си в клиничното изпитване (вж. 4.8.10).

4.9. Документи и доклади

4.9.1. Изследователят осигурява точността, пълнотата, четливостта и навременното докладване на данните на възложителя в клиничните карти на пациентите (ККП), както и във всички изисквани доклади.

4.9.2. Данните, които се получават от документи-източници, и се записват в ККП, се съдържат в тези документи-източници, а несъответствията се обясняват.

4.9.3. Всяка корекция в ККП се датира, поставят се инициали и (ако е необходимо) се обяснява и не трябва да внася подозрение за оригиналното вписване (т. е. съхранява се следата за проверка); това се прилага както за писмените, така и за електронните корекции (вж. 5.8.14 (н)). Възложителят снабдява с указание изследователя и/или назначеното от изследователя лице за правене на такива корекции. Възложителите притежават писмени процедури с цел уверение, че направените промени или корекции в ККП от възложителя или упълномощени от него лица са били документирани, необходими и са подписани от изследователя. Изследователят пази документи за промените и корекциите.

4.9.4. Изследователят съхранява документите, посочени в Основни документи за провеждане на клинично изпитване (вж. 8), както е посочено в приложимите регулаторни изисквания. Изследователят взима мерки за предотвратяване на случайното или преждевременното унищожаване на тези документи.

4.9.5. Основните документи се съхраняват поне две години след последното разрешение за употреба или докато не съществува процедура или намерение за получаване на разрешение за употреба, или докато са изминали поне две години от официалното приключване на изследването на изпитвания продукт. Тези документи обаче се съхраняват за по-дълго време, ако това се изисква от приложимите регулаторни изисквания или ако съществува споразумение за това с възложителя. Възложителят уведомява изследователя кога документите не е необходимо да се съхраняват повече (вж. 5.5.12).

4.9.6. Финансовите въпроси по клиничното изпитване се документират чрез договор между възложителя и изследователя.

4.9.7. При молба изследователят осигурява директен достъп на монитора, МКЕ и регулаторните органи до всички, свързани с клиничното изпитване документи.

4.10. Доклади за прогреса на клиничното изпитване

4.10.1. Изследователят представя писмени отчети за напредъка на клиничното изпитване пред МКЕ веднъж годишно или по-често, ако МКЕ изисква това.

4.10.2. Изследователят своевременно представя писмени отчети на възложителя, на МКЕ (вж. 3.3.7) и на регулаторните органи за всички промени, значително въздействащи върху провеждането на клиничното изпитване и/или повишаващи риска за участниците.

4.11. Доклади за безопасност

4.11.1. Всички сериозни нежелани събития се докладват незабавно на възложителя, с изключение на тези, за които според плана или друг документ (напр. наръчника на изследователя) не е необходимо незабавно докладване. Незабавното докладване се последва от подробни писмени доклади. Незабавните и последващите доклади идентифицират по-скоро лицата чрез уникални кодови номера, с които са означени участниците в клиничното изпитване, отколкото с техните имена, личните идентификационни номера и/или адреси. Изследователят спазва приложимите регулаторни изисквания, отнасящи се до докладването на неочакваните сериозни нежелани лекарствени реакции на регулаторните органи МКЕ.

4.11.2. Нежеланите събития и/или абнормни лабораторни находки, определени в плана като критични за оценка на безопасността, се докладват на възложителя в съответствие с изискванията и в сроковете, определени от възложителя в плана.

4.11.3. В случай на докладвана смърт изследователят представя на възложителя и на МКЕ всяка допълнителна информация (напр. протокол от аутопсия и заключителен медицински доклад).

4.12. Преждевременно завършване или прекратяване на изпитване

4.12.1. Ако едно изпитване е преждевременно завършено или прекратено по някаква причина, изследователят е задължен своевременно да уведоми участниците, задължен е да осигури подходящото лечение и проследяване на пациентите и когато се изисква от приложимите регулаторни изисквания да уведоми регулаторните органи.

4.12.2. Ако един изследовател прекрати или завърши клинично изпитване без съответното одобрение на възложителя, той уведомява регулаторните органи, както и възложителя и МКЕ и им представя подробно писмено обяснение за прекратяването или завършването.

4.12.3. Ако възложителят завърши или прекрати едно изпитване (вж. 5.21), той своевременно информира регулаторните органи и изследователя, а изследователят своевременно уведомява МКЕ и представя подробно писмено обяснение за прекратяването или завършването.

4.12.4. Ако МКЕ оттегли или прекрати своето разрешение/положително становище за дадено изпитване (вж. 3.1.2 и 3.3.8), изследователят уведомява съответното лечебно заведение и възложителя и им представя подробно писмено обяснение за прекратяването или оттеглянето.

4.13. Окончателни доклади от изследователя

След завършването на клиничното изпитване изследователят:

- уведомява МКЕ;

- представя обобщение на резултатите от клиничното изпитване, а на регулаторните органи представя всички доклади, които се изискват.

5. Възложител

5.1. Осигуряване на качеството и контрол

5.1.1. Възложителят е отговорен за въвеждането и поддържането на системи за качеството и контрол чрез писмени стандартни оперативни процедури с цел да се осигури, че клиничното изпитване се провежда и данните се набират, документират (записват) и докладват в съответствие с плана, ДКП и приложимите регулаторни изисквания.

5.1.2. Възложителят е отговорен за осигуряване на споразумение между изследователите, ДИО и регулаторните органи за получаване на директен достъп (вж. 1.21) до всички места на провеждане на клиничното изпитване, източниците/документите на информация и доклади от извършено мониториране и проверки от възложителя, както и на инспекции от местни или чужди регулаторни органи.

5.1.3. На всеки етап на обработка на данните се прилага качествен контрол с цел да се потвърди, че всички данни са надеждни и са обработени правилно.

5.1.4. Договорите, сключени между възложителя и изследователя и всяка друга страна по клиничното изпитване, са писмени, като част от плана или в допълнително споразумение.

5.2. Договорна изследователска организация (ДИО)

5.2.1. Възложителят може да прехвърли някоя или всички негови задължения и функции по клиничното изпитване на ДИО, но крайната отговорност за качеството и целокупността на данните винаги остава на възложителя. Договорната изследователска организация е задължена за въвеждането на качествен контрол и осигуряване на качеството.

5.2.2. Всяко прехвърляне на свързани с клиничното изпитване задължение и функция на ДИО се документира писмено.

5.2.3. Всяко свързано с клиничното изпитване задължение и функция, които не са прехвърлени специфично, остават на възложителя.

5.2.4. Всички указания за възложителя в това ръководство се отнасят и за ДИО до степен, до каквато ДИО е приела свързаните с клиничното изпитване задължения и функции от възложителя.

5.3. Медицинска експертиза

Възложителят назначава подходящ квалифициран медицински персонал, който с готовност да дава съвети на свързани с клиничното изпитване медицински проблеми и въпроси. За тази цел, ако е наложително, могат да се назначат външни консултанти.

5.4. Дизайн на изпитване

Възложителят използва квалифицирани лица (напр. биостатистици, клинични фармаколози и лекари) по време на всички етапи на провеждане на клиничното изпитване от съставянето на плана и ККП и планирането на анализите до анализиране и подготовката на междинните и окончателните доклади на клиничното изпитване.

5.5. Ръководене на клинично изпитване, обработване на данни и съхранение на документация

5.5.1. Възложителят използва подходящи квалифицирани лица за надзор над цялостното провеждане на клиничното изпитване, за обработването и проверяването на данните, за извършване на статистическите анализи и за подготвянето на докладите.

5.5.2. Възложителят може да назначи независима комисия за мониториране на данните (НКМД) с цел оценка на хода на едно клинично изпитване, вкл. данните за безопасност и критичните параметри за ефикасност на определени интервали, и която да препоръча на възложителя да продължи, промени или да прекрати клиничното изпитване. Комисията има писмени стандартни оперативни процедури и да съхранява писмени протоколи от всички свои заседания.

5.5.3. В случай на използване на електронна поддръжка на документите по клиничното изпитване и/или дистанционни електронни системи за данни възложителят:

- гарантира, че процедирането с електронните системи за данни съответства с утвърдените изисквания на възложителя за пълнота, точност, надеждност и валидация;

- поддържа СОП за използване на тези системи;

- гарантира, че системите са изготвени да позволяват промяна в данните и то по начин, по който промените се документират, и не е възможно изтриване на въведените данни (т. е. поддържа се следа за проверка на данните и за редактиране);

- поддържа система за сигурност, непозволяваща неупълномощен достъп до данните;

- поддържа списък с упълномощени лица, имащи право да правят промени в данните (вж. 4.1.5 и 4.9.3);

- поддържа подходяща подкрепа на данните;

- обезопасява маскирането, ако има такова (напр. да поддържа маскирането по време на въвеждането и процедирането).

5.5.4. В случай на трансформиране на данните по време на тяхната обработката е необходимо винаги да бъде възможно сравняването и наблюдението на оригиналните данни с обработените данни.

5.5.5. Възложителят използва недвусмислен разпознавателен код за участниците (вж. 1.58), който позволява разпознаване на всички докладвани данни за всеки отделен участник.

5.5.6. Възложителят или друг притежател на данните съхранява всички специфични основни документи, отнасящи се до клиничното изпитване (вж. Основни документи за провеждане на клинично изпитване).

5.5.7. Възложителят съхранява всички специфични основни документи в съответствие с приложимите регулаторни изисквания на страната (страните), в която лекарственият продукт е разрешен за употреба и/или където възложителят има намерение да кандидатства за разрешение/я.

5.5.8. Ако възложителят прекрати клиничното развитие на изследвания лекарствен продукт (напр. за някоя или всички индикации, път на въвеждане, дозови форми), той съхранява всички специфични основни документи не по-малко от две години след официалното прекратяване или в съответствие с приложимите регулаторни изисквания.

5.5.9. Ако възложителят прекрати клиничното развитие на изследвания лекарствен продукт, той е задължен да уведоми всички изследователи по клиничното изпитване и всички регулаторни органи.

5.5.10. Всяко прехвърляне на притежанието на данните се докладва на подходящите регулаторни органи и както е посочено в приложимите регулаторни изисквания.

5.5.11. Специфичните основни документи на възложителя се съхраняват най-малко две години след последното разрешение за употреба или след изтичането на най-малко две години след официалното прекратяване на клиничното развитие на изследвания лекарствен продукт. Тези документи се съхраняват за по-дълъг период, ако това се изисква от приложимите регулаторни изисквания или от възложителя.

5.5.12. Възложителят писмено уведомява изследователя за необходимостта от съхраняването на документите, както и писмено уведомява изследователя, когато документите не са необходими повече.

5.6. Избор на изследовател

5.6.1. Възложителят е отговорен за избор на изследовател и място на провеждане на клиничното изпитване. Необходимо е всеки изследовател да бъде квалифициран чрез тренировка и опит и да притежава подходящи условия (вж. 4.1 и 4.2) за правилното провеждане на клиничното изпитване, за което е избран. В случай на използване на организация с координираща комисия и/или изследовател координатор в многоцентрови изпитвания възложителят е отговорен за тяхното организиране и/или избор.

5.6.2. Преди влизането в договорни отношения с изследователя за провеждане на изпитване възложителят предоставя на изследователя плана и актуалния наръчник на изследователя и достатъчно време за тяхното разглеждане.

5.6.3 Възложителят задължително получава съгласие от изследователя за:

- провеждане на клиничното изпитване в съответствие с ДКП, с приложимите регулаторни изисквания (4.1.3), с одобрения от възложителя и МКЕ план (4.5.1);

- спазване на процедурите за записване и докладване на данните;

- разрешаване на мониториране, проверка и инспекция (4.1.4);

- съхраняване на свързаните с клиничното изпитване основни документи докато възложителят уведоми изследователя, че тези документи повече не са необходими (4.9.4 и 5.5.12).

5.6.4. Възложителят и изследователят подписват плана и/или алтернативен документ, за да потвърдят това споразумение.

5.7. Разпределение на задълженията и функциите

Непосредствено преди започване на клиничното изпитване възложителят определя, установява и разпределя всички свързани с клиничното изпитване задължения и функции.

5.8. Компенсации за участниците и изследователите

5.8.1. Възложителят застрахова или осигурява (чрез юридическо и финансово покритие) изследователите срещу щети, възникващи по време на клиничното изпитване, с изключение на щетите, възникващи в резултат на незаконни действия и/или небрежност.

5.8.2. Застрахователните полици и процедурите на възложителя съответстват на разходите по лечението на лицата, в случай на свързани с клиничното изпитване увреждания и в съответствие с приложимите регулаторни изисквания.

5.8.3. Методът и размерът на компенсациите, получени от участниците в клиничното изпитване, съответстват на приложимите регулаторни изисквания.

5.9. Финансиране

Финансовите взаимоотношения между възложителя и изследователя се документират чрез договор.

5.10. Уведомяване/заявление до регулаторните органи

Преди започване на клиничното изпитване/изпитвания възложителят или възложителят и изследователят (ако това се изисква от регулаторните органи) представят всяка изисквана документация на регулаторните органи за оценка, одобрение и/или разрешение (както това се изисква от регулаторните органи) за започване на клиничното изпитване. Всяко уведомяване съдържа дата и достатъчно информация за идентификация на плана.

5.11. Потвърждение за разглеждане от МКЕ

5.11.1. Възложителят набавя от изследователя следните данни и документи:

- име и адрес на неговата МКЕ;

- становище от МКЕ, че тя е съставена и действа в съответствие с ДКП и приложимите закони и подзаконови нормативни актове;

- документирано одобрение/разрешение и копие от протокола, ако това се изисква от възложителя;

- форма на писмено информирано съгласие и всяка друга информация, която ще се предоставя на участниците;

- процедурите за набиране на пациенти;

- документи, свързани със заплащането и компенсацията на участниците;

- други документи, които МКЕ е изискала.

5.11.2. Ако МКЕ дава разрешение при условие, че бъдат направени промени в някакъв аспект на клиничното изпитване (напр. промяна на плана; формата на писмено информирано съгласие и всяка друга информация, която ще се предоставя на участниците и/или други процедури), възложителят набавя копие на направеното изменение и датата на издаване на одобрение/разрешение от МКЕ.

5.11.3. Възложителят набавя от изследователя документи и дати на всички нови одобрения/преразглеждания с положително становище, както и на всяко оттегляне или прекратяване на дадено разрешение/положително становище.

5.12. Информация за изследвания лекарствен продукт

5.12.1. Когато планира клинично изпитване, възложителят гарантира, че са налични достатъчно данни от неклинични и/или клинични изпитвания в подкрепа на прилагането върху хора по път, дозировка, продължителност и изпитван контингент от пациенти.

5.12.2. Възложителят осъвременява наръчника на изследователя, когато нова и значима информация стане достъпна (вж. 7. Наръчник на изследователя).

5.13. Производство, пакетиране, етикетиране и кодиране на изпитвания лекарствен продукт

5.13.1. Възложителят гарантира, че изпитваният лекарствен продукт (включително активното лекарство за сравнение и плацебо, ако е приложимо) се характеризира подходящо на нивото на разработване на лекарствения продукт, произвежда се в съответствие с приложима ДПП и е кодиран и етикетиран по начин, който запазва заслепяването, ако това е приложимо. В допълнение етикетирането трябва да съответства на приложимите регулаторни изисквания.

5.13.2. Възложителят определя подходяща температура и условия на съхранение (напр. предпазване от светлина), срок на годност, течности за преобразуване и процедури за изследвания лекарствен продукт, както и изделия за вливане на лекарствения продукт, ако има такива. Възложителят уведомява всички включени в клиничното изпитване страни (т.е. монитори, изследователи, фармацевти, отговорници по съхранението) за тези определяния.

5.13.3. Необходимо е опаковката на изследвания лекарствен продукт да предпазва от замърсяване и неприемливо влошаване на качеството по време на транспорта и съхранението.

5.13.4. В слепите изпитвания кодиращата система за изпитвания лекарствен продукт задължително включва механизъм за незабавно разкриване на лекарствения продукт в случай на спешност, но непозволяващ неразкриваемо разчупване на заслепяването.

5.13.5. В случай че по време на клиничното изпитване са направени значителни промени във формулата на изпитвания лекарствен продукт или на лекарствения продукт за сравнение, резултатите от всички допълнителни изпитвания на формулираните лекарствени продукти (т.е. тест за стабилност, профил на разтворимост, бионаличност)се предоставят непосредствено преди използване на тези нови формулировки в клинично изпитване, за да се прецени дали промените ще повлияят значително фармакокинетичния профил на лекарствения продукт.

5.14. Доставяне и боравене с изпитвания лекарствен продукт

5.14.1. Възложителят снабдява изследователя с изпитвания лекарствен продукт.

5.14.2. Възложителят не доставя изпитвания лекарствен продукт на изследователя, докато не се набавят всички необходими документи (т.е. разрешение на МКЕ и регулаторните органи).

5.14.3. Възложителят гарантира, че на изследователя са доставени писмени процедури, включващи инструкции, които той е задължен да следва при боравене и съхранение на изпитвания лекарствен продукт, и документацията към него. Процедурите включват адекватно и безопасно получаване, боравене, съхранение, раздаване, събиране на неизползваните количества от пациентите и връщане обратно на възложителя на неизползваните количества от изпитвания лекарствен продукт (или преместването му на друго място, ако това е разрешено от възложителя и е в съответствие с приложимите регулаторни изисквания).

5.14.4. Възложителят:

- гарантира за навременната доставка на изпитваното лекарство на изследователите;

- съхранява записи, документиращи изпращането, получаването, разпределението, връщането и унищожаването на изпитвания лекарствен продукт (вж. 8 Основни документи за провеждане на клиничното изпитване);

- съхранява система за възстановяване на изпитваните лекарствени продукти и документиране на това възстановяване (т.е. за недостатъчно връщане на лекарствен продукт, обратно получаване след завършване на клиничното изпитване, изтичане на срок за обратното получаване);

- съхранява система за разполагане на неупотребяваното количество и документ за това разполагане;

- гарантира, че лекарственият продукт ще бъде стабилен през цялото време на употреба;

- съхранява достатъчни количества от изпитвания лекарствен продукт, използвани по време на клинични изпитвания, за да препотвърди спецификациите, ако това стане необходимо, и съхранява документи за анализ и характеристики на пробната партида;

- съхранява пробите до степен, която стабилността позволява, до завършване на анализите на данните от клиничното изпитване или за по-дълъг период, ако това се изисква от приложимите регулаторни изисквания.

5.15. Достъп до документацията

5.15.1. Възложителят гарантира в плана или в друг писмен договор, че предоставя директен достъп до източниците на данни/документи по време на свързани с клиничното изпитване мониториране, проверки, разглеждане от МКЕ и инспекция от регулаторните органи.

5.15.2. Възложителят проверява за писменото съгласие на всички пациенти/здрави доброволци за директния достъп до техните оригинални медицински досиета по време на свързани с клиничното изпитване мониториране, проверки, разглеждане от МКЕ и инспекция от регулаторните органи.

5.16. Информация за безопасност

5.16.1. Възложителят е отговорен за непрекъснатата оценка на безопасността на изпитвания лекарствен продукт.

5.16.2. Възложителят е отговорен за навременното уведомяване на всички заинтересувани изследователи и регулаторни органи за открития, които могат неблагоприятно да повлияят безопасността на лицата, да се отразят на провеждането на клиничното изпитване или да променят разрешението/положителното становище на МКЕ за продължение на клиничното изпитване.

5.17. Докладване на нежелани лекарствени реакции

5.17.1. Възложителят е отговорен за изпращането на доклади до всички заинтересувани изследователи, МКЕ и регулаторни органи за всички нежелани лекарствени реакции, които са сериозни и неочаквани.

5.17.2. Възложителят представя на регулаторните органи всички осъвременявания на безопасността и периодични доклади, както това се изисква от приложимите регулаторни разпоредби.

5.18. Мониториране

5.18.1. Цел - да се провери дали:

- са запазени правата и благополучието на хората;

- докладваните данни са точни, пълни и съответстват на източниците на данни;

- провеждането на клиничното изпитване е в съответствие с одобрения план и промените, ДКП и приложимите регулаторни изисквания.

5.18.2. Избор и квалификация на мониторите

Мониторите се назначат от възложителя. Те са подходящо тренирани и притежават нужните научни и/или медицински познания, за да мониторират клиничното изпитване. Квалификацията на мониторите се документира.

Мониторите се запознават с изпитвания лекарствен продукт, плана, с формата за писмено информирано съгласие и всяка друга писмена информация, която ще се предоставя на лицата, СОП на възложителя, ДКП и приложимите регулаторни изисквания.

5.18.3. Обхват и естество на мониторирането

Възложителят гарантира, че изпитванията се мониторират по подходящ начин и определя подходящ обхват и същност на мониторирането. Определянето се базира на съображения, като предмет, необходимост, дизайн, сложност, заслепяване, размер и цели клиничното изпитване. В цялост мониториране в мястото на провеждане се извършва преди, по време и след клиничното изпитване. В изключителни случаи обаче възложителят може да определи, че централно мониториране, включващо процедури, като трениране на изследователите, срещи на изследователите и ползване на разширени писмени ръководства, може да осигури подходящо провеждане на клиничното изпитване в съответствие с ДКП. Приемлив метод за избор на данни за проверка е методът на статистически контролирани проби.

5.18.4. Задължения на мониторите

В съответствие с изискванията на възложителя мониторът гарантира, че клиничното изпитване правилно се провежда и документира чрез извършването на следното:

а) действа като основната връзка за кореспонденция между възложителя и изследователя;

б) установява дали изследователят притежава подходящи квалификации и средства, които ще останат подходящи през цялото изпитване, че условията, включващи лабораторията, уредите и персонала, са подходящи и че ще останат подходящи през целия период на клиничното изпитване за неговото безопасно и правилно провеждане;

в) установява, че по отношение на изпитвания лекарствен продукт:

- времето и условията за съхранение са подходящи и материалите са достатъчни за цялото изпитване;

- изпитваният лекарствен продукт е доставен само на лицата, които са подходящи за получаването му, и в доза, определена в плана;

- лицата са снабдени с необходимите инструкции за правилната употреба, боравене, съхранение и връщане на изпитвания лекарствен продукт;

- получаването, употребата и връщането на изпитвания лекарствен продукт в местата на провеждане на клинично изпитване се контролират и документират правилно;

- разполагането на неизползваните количества от изпитвания лекарствен продукт съответства на приложимите регулаторни изисквания и е съгласувано с възложителя;

г) установява, че изследователят следва одобрения план и всички одобрени изменения, ако има такива;

д) установява, че писменото информирано съгласие на всеки пациент/здрав доброволец е получено преди включването му в клиничното изпитване;

е) гарантира, че изследователят получава Наръчника на изследователя (вж. т. 7), всички документи и всички консумативи за клиничното изпитване, необходими за неговото правилно провеждане и в съответствие с приложимите регулаторни изисквания;

ж) гарантира, че изследователят и неговият екип са достатъчно добре запознати с клиничното изпитване;

з) гарантира, че изследователят и неговият екип извършват определените дейности по клиничното изпитване в съответствие с плана и всички други писмени договори между възложителя и изследователя и че не са прехвърлили тези дейности на други неупълномощени лица;

и) установява, че изследователят включва само подходящи лица;

й) докладва статуса на включване на участниците;

к) проверява дали оригиналните документи, както и другите документи по клиничното изпитване са точни, пълни и актуални и се съхраняват;

л) проверява дали изследователят предоставя всички изисквани доклади, уведомления и молби и дали тези документи са точни, пълни, навременни, четливи, с дата и идентифицират проучването;

м) проверява точността и пълнотата на записаните в клиничната карта на пациента ККП данни, оригиналните документи и други свързани с клиничното изпитване документи едни срещу други; мониторът задължително проверява дали:

- данните, изисквани от плана, са точно докладвани в ККП и съответстват на оригиналните документи;

- всяка промяна на дозата и/или лечението за всеки отделен участник са добре документирани;

- нежеланите събития, придружаващото лечение и допълнителните заболявания са докладвани в ККП в съответствие с плана;

- визитите, които участниците не са могли да направят, и изследванията, които не са направени, са ясно докладвани като такива в ККП;

- всички отпадания и изключвания от включените в клиничното изпитване лица са докладвани и обяснени в ККП;

н) уведомява изследователя за всички грешни попълвания на ККП, пропуски или нечетливости; мониторът гарантира, че подходящите корекции, допълнения или изтривания са направени с дата и обяснени (ако е необходимо) и с поставени инициали от изследователя или от член на екипа на изследователя, който е упълномощен да поставя инициалите си върху промените в ККП за изследователя; пълномощното се документира;

о) установява дали всички нежелани събития са подходящо докладвани в сроковете, изисквани от ДКП, плана и приложимите регулаторни изисквания;

п) установява дали изследователят съхранява основните документи (вж. Глава 8 Основни документи за провеждане на клинично изпитване);

р) обръща внимание на изследователя за отклоненията от плана, СОП, ДКП и приложимите регулаторни изисквания и предприема необходимите мерки за недопускане на нови такива отклонения.

5.18.5. Процедури за мониториране

За мониториране на специфичното изпитване мониторът спазва установените от възложителя писмени СОП, както и онези процедури, които са определени от възложителя.

5.18.6. Доклад от мониториране

Мониторът представя на възложителя писмен доклад след всяка визита в центъра на клиничното изпитване и след всяка свързана с клиничното изпитване комуникация.

Докладите включват датата, името на центъра, името на монитора, името на изследователя или на други лица, с които е контактувал; резюме за това, което е прегледано от монитора и неговите становища по отношение на важни находки/факти и отклонения и непълноти, заключения, действия, които са предприети или ще бъдат предприети и/или препоръчани действия за осигуряване на съответствие.

Прегледът и проследяването на доклада на монитора от възложителя се документират от упълномощено от възложителя лице.

5.19. Проверка

При проверка, като част от осигуряване на качеството, възложителят е задължен да има предвид следното:

5.19.1. Цел - независима и отделна от рутинните функции на монитора за качествен контрол оценка на провеждането на клиничното изпитване и съответствието с плана, СОП, ДКП и приложимите регулаторни изисквания.

5.19.2. Избор и квалификации на проверяващите

За извършване на проверки възложителят назначава лица, които са независими от клиничните изпитвания/системи.

Той гарантира, че проверяващите са квалифицирани по отношение на тренираност и опит за правилното провеждане на проверки. Квалификацията на проверяващите се документира.

5.19.3. Процедури за проверка

Възложителят гарантира, че проверяването на клинични изпитвания/системи се провежда в съответствие с писмени процедури на възложителя за това, какво и как се проверява, честота на проверката, форма и съдържание на докладите от проверката.

Планът и процедурите за проверка на едно клинично изпитване от възложителя се ръководят от важността на клиничното изпитване, броя на участниците в клиничното изпитване, вида и сложността на клиничното изпитване, степента на риск за участниците и всички установени проблеми.

Наблюденията и находките на проверяващия/те се документират.

Не е задължително регулаторните органи рутинно да изискват докладите от проверката с цел запазване на независимостта и стойността на функцията на проверката.

Регулаторните органи могат да изискат достъп до доклад от проверка на принцип случай по случай, когато има доказателства за съществуващо сериозно несъответствие с ДКП или в процес на юридически процедури.

Възложителят сертификат от проверка, когато това се изисква от приложимия закон или наредба.

5.20. Нарушение

5.20.1. В случай на нарушение от страна на изследователя или на член(ове) на екипа на изследователя на плана, СОП, ДКП и/или приложимите регулаторни изисквания възложителят предприема незабавна намеса за запазване на съответствие с тях.

5.20.2. Ако по време на мониториране и/или проверка се установи сериозно извършено и/или съществуващо нарушение по вина на изследователя, възложителят прекратява участието му в клиничното изпитване и своевременно уведомява регулаторните органи, когато нарушението води до прекратяване участието на изследователя.

5.21. Преждевременно прекратяване или преустановяване на изпитване

В случай че едно изпитване е преждевременно прекратено или преустановено, възложителят е задължен своевременно да уведоми изследователя и регулаторните органи за прекратяването или преустановяването и причините за това. Изследователят или възложителят в съответствие с приложимите регулаторни изисквания своевременно уведомяват МКЕ, като се представят причините за прекратяването или преустановяването.

5.22. Доклади за клинично изпитване/проучване

В случай че едно изпитване е преждевременно прекратено или преустановено, възложителят представя на регулаторните органи подготвените докладите за клиничното изпитване.

5.23. Многоцентрови изпитвания

В случай на многоцентрови изпитвания възложителят гарантира, че:

5.23.1. Всички изследователи провеждат клиничното изпитване в стриктно съответствие с одобрения от възложителя план и след дадено одобрение/положително становище от МКЕ, ако това се изисква от регулаторните органи.

5.23.2. Клиничните карти на пациентите са съставени така, че да обхващат данните от всички центрове на многоцентровото изпитване. Тези изследователи, които събират допълнителни данни, се снабдяват с допълнителни ККП, съставени така, че да обхващат тези допълнителни данни.

5.23.3. Отговорностите на координиращия изследовател и на участващите изследователи са документирани непосредствено преди започване на клиничното изпитване.

5.23.4. На всички изследователи са раздадени инструкции за следващия план, за спазване на унифицирана група от стандарти за оценка на клинични и лабораторни находки и за попълване на ККП.

5.23.5. Комуникацията между изследователите е улеснена.

6. План на клинично изпитване и промени в плана

Планът на клинично изпитване съдържа:

6.1. Основна информация

6.1.1. Тема на плана, идентификационен код и дата. Всяка промяна/промени включва номер и дата.

6.1.2. Име и адрес на възложителя, монитора и ДИО, ако е включена в клиничното изпитване.

6.1.3. Име и длъжност на лицето/лицата, упълномощено да подписва плана и промяната/промените в него от името на възложителя.

6.1.4. Име, длъжност, адрес и телефонен номер/а на медицинския експерт (или стоматолог, където е подходящо) на възложителя за клиничното изпитване.

6.1.5. Име и длъжност на изследователя/ите, който е отговорен за провеждане на клиничното изпитване, както и адресите и телефонните номера на центъра/центровете на клиничното изпитване.

6.1.6. Име, длъжност, адрес и телефонен номер/а на квалифицирания лекар (или стоматолога, ако е приложимо), който е отговорен за всички свързани с клиничното изпитване медицински (или стоматологични) решения (ако е различен от изследователя).

6.1.7. Име/на и адрес/и на клиничната лаборатория/ии и други здравни и/или технически отделения и/или институции, включени в клиничното изпитване.

6.2. Допълнителна информация

6.2.1. Име и описание на изпитвания/ите продукт/и.

6.2.2. Обобщение на находките от неклиничните проучвания, които потенциално имат клинично значение, и от клинични изпитвания, които са свързани с настоящото.

6.2.3. Обобщение на установени и възможни рискове и ползи, ако има такива, за хората.

6.2.4. Описание и основание за пътя на въвеждане, дозата, дозовия режим и лечебния период.

6.2.5. Становище, че клиничното изпитване ще се проведе в съответствие с плана, ДКП и приложимите регулаторни изисквания.

6.2.6. Описание на категорията лица, върху която клиничното изпитване ще се проведе.

6.2.7. Използвана литература и данни, които са свързани с клиничното изпитване и представляват основа за клиничното изпитване.

6.3. Задачи и цел

Детайлно описание на задачите и целта на клиничното изпитване.

6.4. Дизайн на изпитване

Научното обобщение на клиничното изпитване и правдоподобността на данните съществено зависят от дизайна на клиничното изпитване. Описанието на дизайна включва:

6.4.1. становище, определящо основните и допълнителните цели, ако има такива, които да бъдат оценени по време на клиничното изпитване;

6.4.2. описание на типа/дизайна на клиничното изпитване, което ще се проведе (напр. двойно-сляпо, плацебо-контролирано, с успореден дизайн) и схематична диаграма на дизайна, процедурите и етапите на клиничното изпитване;

6.4.3. описание на взетите мерки за намаление/избягване на отклоненията, вкл. рандомизация и заслепяване;

6.4.4. описание на изпитваното лечение/я, дозата и дозовия режим на изпитваното лекарство; включва се описание на дозовата форма, опаковката и етикета на изпитвания продукт;

6.4.5. очакваната продължителност на участието на лицата, както и описание на последователността и продължителността на всички периоди на клиничното изпитване, включително проследяване, ако има такова;

6.4.6. описание на "спиращите правила" и "критериите за отстраняване" за определени лица в етапи от клиничното изпитване и в цялото изпитване;

6.4.7. процедури за изброяване на изпитвания продукт, включително плацебото и референта, ако има такива;

6.4.8. съхраняване на рандомизационните кодове и процедурите за разкриване на кодовете на лечението в клиничното изпитване;

6.4.9. идентификация на всякакви данни, които директно ще бъдат записвани в ККП (т.е. без непосредствено писмено или електронно записване) и които се приемат за оригинални данни.

6.5. Избор и отстраняване на участниците

6.5.1. Критерии за включване на участниците

6.5.2. Критерии за изключване на участниците

6.5.3. Критерии за отстраняване на участниците (т.е. прекратяване на лечението с изпитвания продукт/изпитваното лечение) и процедури, определящи:

- кога и как ще бъдат изключвани участници от изпитваното лечение/ лечението с изпитвания продукт;

- вида и времето, за което ще бъдат събрани за отстранените участници;

- дали и как ще бъдат замествани отпадналите участници;

- проследяване на отпадналите участници от изпитваното лечение/ лечението с изпитвания продукт.

6.6. Лечение на участниците

6.6.1. Назначеното лечение/я, включително имената на всички продукти, доза/и, дозови схеми, пътища/начини на приложения, лечебни периоди, включително проследяващи периоди за участниците за всяко изпитвано лечение/лечение с изпитвания продукт, група/поток от клиничното изпитване.

6.6.2. Разрешени лекарство(а)/лечение(я) (вкл. и животоспасяващи), както и неразрешени преди и/или по време на клиничното изпитване.

6.6.3. Процедури за наблюдение на съответствието на участниците с лечението.

6.7. Оценка на ефикасността

6.7.1. Определение на параметрите за ефикасност.

6.7.2. Методи и времетраене за оценка, записване и анализиране на параметрите за ефикасност.

6.8. Оценка на безопасността

6.8.1. Определение на параметрите на безопасност.

6.8.2. Методи и времетраене за оценка, записване и анализиране на параметрите за безопасност.

6.8.3. Процедури за набавяне на доклади и за записване и докладване на нежелани събития и съпътстващи заболявания.

6.8.4. Видът и продължението на проследяването на участниците след нежелани събития.

6.9. Статистика

6.9.1. Описание на статистическите методи, които ще бъдат използвани, вкл. времетраене на всички планирани временни анализи.

6.9.2. Брой на лицата, които се предвижда да бъдат включени. В случай на многоцентрово изпитване се посочва предвижданият брой на лицата за всеки отделен център. Причина за избор на големина на извадката, включително отражение (или изчисление) върху силата на клиничното изпитване и клинично оправдание.

6.9.3. Използвано ниво на значимост.

6.9.4. Критерии за прекратяване на клиничното изпитване.

6.9.5. Процедури за изброяване на липсващи, неизползвани или фалшиви данни.

6.9.6. Процедури за докладване на всички отклонения от оригиналния статистически план (необходимо е всички отклонения от оригиналния статистически план да са описани и оправдани в плана и/или в заключителния доклад, ако е подходящо).

6.9.7. Изборът на участниците, които ще бъдат включени в анализа (напр. всички рандомизирани пациенти, всички лица, получили доза, всички подходящи участници, участници, които могат да се оценят).

6.10. Директен достъп до оригиналните данни/документи

Възложителят гарантира в плана или в друг писмен договор е посочено, че изследователят ще разреши мониториране, проверки, разглеждане от МКЕ и инспекция от регулаторните органи чрез осигуряване на директен достъп до оригиналните документи/данни.

6.11. Контрол на качеството и осигуряване на качеството

6.12. Етика

Описание на етичните принципи, отнасящи се до клиничното изпитване.

6.13. Поддържане на данни и съхранение на документация

6.14. Начин на финансиране и застраховка

Финансиране и застраховка (ако не са изложени в отделен договор).

6.15. Изисквания за публикации

Изисквания за публикации (ако не са изложени в отделен договор).

6.16. Допълнения

Възможно е част от информацията, изброена по-горе, да се съдържа в други, приложени към плана документи (Наръчник на изследователя или др.).

7. Наръчник на лекаря изследовател

7.1. Въведение

Наръчникът на лекаря изследовател (НЛИ) е съвкупност от клинични и неклинични данни за изпитвания продукт, които съответстват на проучване на продукти, прилагани върху хора. Неговата цел е да се представи информация на изследователите и на други лица, включени в клиничното изпитване с цел да се улесни тяхното разбиране на обобщението, спазването и много от характеристиките на плана, каквито са дозата, дозовата честота/интервал, пътят на приложение и процедурите за наблюдение на безопасността. Наръчникът на лекаря изследовател предоставя също и информация за подпомагане на клиничните манипулации с лицата-участници в клиничното изпитване по неговото време. Информацията се представя в кратка, опростена, в същина, балансирана и нерекламна форма, по начин, по който дава възможност на лекаря или на потенциалния изследовател да разбере и да може да направи негова/нейна лична, лишена от грешки по отношение на риск-полза преценка за предназначението на предложеното изпитване. Поради тази причина в издаването на НЛИ участва лице с медицинска квалификация, но одобрението на съдържанието се извършва от специалисти в съответните отдели, които са съставили описаните данни.

Това ръководство описва минималната информация, която е необходимо да се включи в НЛИ, и представя предложение за нейния вид. Очаква се видът и размерът на информацията да варират в зависимост от етапа на развитие на изпитвания продукт. Когато изпитваният продукт е разрешен за употреба и лекарите са широко запознати с неговата фармакология, не е необходим обширен НЛИ. Възможно е като подходяща алтернатива да се представят брошура с основна информация за продукта, листовка за опаковка или етикет, като се посочи, че те съдържат съвременна, пълна и детайлна информация за всички аспекти на изпитвания продукт и могат да са от значение за изследователя. В случай че се изпитва ново приложение (напр. нова индикация) на продукт, имащ разрешение за употреба, се подготвя НЛИ, специфичен за тази нова употреба. Наръчникът на лекаря изследовател се преглежда поне веднъж годишно и се променя колкото е необходимо в съответствие с писмените процедури на възложителя. Възможно е по-чести промени да се правят в зависимост от етапа на развитие на продукта и вида на съответната нова информация. Съответната нова информация обаче в съответствие с ДКП може да бъде от такава важност, че е необходимо тя да се обсъди с изследователите и по възможност в МКЕ и/или регулаторните органи, преди да бъде включена в НЛИ.

Обикновено възложителят е отговорен за представяне на уверение, че изследователите са запознати с осъвременяването на НЛИ, а изследователите са задължени да представят новия НЛИ на съответната МКЕ. В случай на изпитване, възложено от изследовател, той е задължен да представи уверение, че НЛИ може да се набави от производителя. Ако изпитваният продукт се произвежда от изследователя, то той е задължен да представи необходимата информация пред персонала. В случай че подготовката на официален НЛИ е невъзможно, като замяна изследователят възложител представя в плана обширна основна информационна част, съдържаща минимума съвременни данни, описани в това ръководство.

7.2. Основни съображения

Наръчникът на лекарят изследовател включва:

7.2.1. Заглавна страница

Тя включва име на възложителя, характеристика на всеки изпитван продукт, т.е. изследователски код, химично или одобрено генерично име и търговско име (ако е законно допустимо и се желае от възложителя), дата на издаване, номера на изданието и справка за номера и датата на изданието, което замества. Пример е представен в Допълнение № 1.

7.2.2. Становище за поверителност

Възложителят може да включи становище, даващо инструкция на изследователя/получателите да приемат НЛИ като поверителен документ по отношение на цялата информация и използване от екипа на изследователя и от МКЕ.

7.3. Съдържание на НЛИ

Наръчникът на лекаря изследовател съдържа следните глави, всяка имаща съответната литературна справка, ако е възможно:

7.3.1. Таблица със съдържание (пример - в Допълнение № 2).

7.3.2. Обобщение

Дава се кратко обобщение (ненадвишаващо две страници), посочващо важна налична физична, химична, фармацевтична, фармакологична, токсикологична, фармакокинетична, метаболитна и клинична информация, която съответства на етапа на клинично разработване на изпитвания продукт.

7.3.3. Въведение

Включва се кратко въвеждащо описание, съдържащо химичното име (както и генеричното и търговското име, когато са одобрени) на изпитвания продукт(и), всички активни съставки, фармакологичния клас и очакваното място в този клас (напр. преимущества), обосновка за провеждане на проучването и очакваните индикации(я) за профилактика, терапия или диагностика. Най-накрая въвеждащото описание, включващо основния подход, който ще се следва при оценката на изпитвания продукт(и).

7.3.4. Химични, физични, фармацевтични свойства и формула

Представя се описание на веществото/ата (вкл. химична и/или структурна формула/и) и кратко обобщение на съответните химични, физични, фармацевтични свойства.

Представя се и се коментира (ако е клинично значимо) описание на формулата/формулите, която ще се използва, включително и помощни вещества с цел предприемани на подходящи мерки за безопасност. Дават се инструкции за съхранение и употреба на дозовите форми/а. Споменават се всички структурни сходства с други известни вещества.

7.3.5. Неклинични изпитвания

Под формата на обобщение се представят резултати от всички значими неклинични фармакологични, токсикологични, фармакокинетични изпитвания и изпитвания за установяване на метаболизма на изпитвания продукт. Това обобщение описва използваната методология, резултатите и обсъждане на значимостта на откритията за изпитвания продукт и възможните неблагоприятни и нежелани ефекти при хората.

Представената информация включва следното:

- тестуваните видове;

- брой и пол на животните във всяка група;

- дозови единици (напр. милиграм/килограм, mg/kg);

- дозов интервал;

- продължителност на дозиране;

- информация за системно разпределение;

- продължителност на проследяване след прилагане;

- резултати, включващи следните аспекти:

естество и честота на фармакологичните или токсичните ефекти;

тежест и интензивност на фармакологичните или токсичните ефекти;

време за възникване на ефектите;

продължителност на ефектите;

дозов отговор.

Когато е възможно, се използва формат или списък във форма на таблица, за да се подобри яснотата на представеното.

В следващите раздели на НЛИ се представят най-важните открития от изпитванията, включително дозовият отговор на наблюдаваните ефекти, значимостта за хората и всички ефекти, които ще бъдат проучвани в хора. Ако е възможно, се сравняват ефективната и нетоксичната доза в животни от един и същи вид (т.е. необходимо е да се представи терапевтичният индекс). Представя се значимостта на тази информация към предложената дозировка при хора. Когато е възможно, се правят сравнения по-скоро по отношение на кръвно-тъканните нива, отколкото на база mg/kg.

а) Неклинична фармакология

В раздела се включва обобщение на фармакологичните аспекти на изпитвания продукт, а където е подходящо - и на неговите важни метаболитни проучвания у животни. Такова обобщение включва проучвания, които оценяват потенциалната терапевтична активност (напр. модели за ефективност, свързване с рецепторите и специфичност), както такива, оценяващи безопасността (напр. специални изпитвания за оценка на фармакологичните действия, различни от предложените терапевтични ефекти).

б) Фармакокинетика и метаболизъм на продукта у животни

Представя се обобщение на фармакокинетиката и биологичната трансформация и диспозиция на изпитвания лекарствен продукт във всички изследвани видове. Коментарът на находките включва абсорбцията, локалната и системната бионаличност на изпитвания лекарствен продукт и неговите метаболити и тяхната връзка с фармакологичните и токсикологичните открития в животинските видове.

в) Токсикология

Представя се обобщение на токсикологичните ефекти, открити в съответни изпитвания, проведени върху различни животински видове, което да включва следните точки:

- единична доза;

- повторна доза;

- карциногенност;

- специални изпитвания (напр. дразнимост и чувствителност);

- репродуктивна токсичност;

- генотоксичност (мутагенност);

7.3.6. Ефекти у хора

Представя се пълен коментар на познатите ефекти на изпитвания продукт(и) у хора, включващ информация за фармакокинетиката, метаболизма, фармакодинамиката, дозовия отговор, безопасност, ефикасност и други фармакологични действия. Когато е възможно, се представя обобщение на всяко завършено клинично изпитване, както и информация по отношение на резултатите от всяка употреба на изпитвания лекарствен продукт, която се различава от тази в клиничните изпитвания (например - от опит по време на маркетинг).

а) Фармакокинетика и метаболизъм на продукта у хора

Представя се обобщение на информацията за фармакокинетиката на изпитвания лекарствен продукт, която, ако е възможно, включва следното:

- фармакокинетика (вкл. метаболизъм и абсорбция, свързване с плазмените протеини, разпределение и елиминиране);

- бионаличност (където е възможно абсолютна и/или относителна), като се използва дозова форма за сравнение;

- подгрупи на популацията (напр. пол, възраст и увредена функция на орган);

- взаимодействия (напр. взаимодействия продукт-продукт или ефекти на храна);

- други фармакокинетични данни (напр. резултати от изпитвания върху популации, проведени по време на клинични изпитвания);

б) Безопасност и ефикасност

Представя се обобщение на информацията, получена от предишни клинични изпитвания върху хора (здрави доброволци и/или пациенти) за безопасността, фармакодинамиката, ефикасността и дозовия отговор на изпитвания/те продукт/и (и на техните метаболити, където е подходящо). Коментират се заключенията от тази информация. В случаите, когато са завършени няколко клинични изпитвания, използването на обобщения за безопасност и ефикасност срещу многочислени изпитвания по индикации в подгрупи може да покаже ясно представяне на данните. От полза могат да бъдат обобщения в табличен вид за нежеланите лекарствени реакции за всички клинични изпитвания (вкл. и тези за всички изследвани показания). Коментират се важни различия в тенденциите/инцидентите на нежеланите лекарствени реакции срещу индикациите или подгрупите.

В НЛИ се представя описание на предвижданията по отношение на потенциалните рискове и нежеланите лекарствени реакции въз основа на непосредствения опит с изпитвания лекарствен продукт и със свързаните с него продукти, както и на предпазните мерки или специалните наблюдения, които да се извършат по време на изпитваната употреба на лекарствения продукт/продукти.

в) Маркетингов опит

В НЛИ се посочват страните, в които изпитваният лекарствен продукт има разрешение за употреба. Коментира се всяка важна информация, получена от употребата след разрешение (напр. формули, дози, пътища на въвеждане или нежелани лекарствени реакции). Посочват се и страните, в които изпитваният лекарствен продукт не е получил разрешение за употреба или е бил изтеглен от пазара.

7.3.7. Обобщение на данните и ръководството за изследователя

В този раздел, когато е възможно, се съдържа цялостен коментар по отношение на неклиничните и клиничните данни и се обобщава информацията от различни източници за различни аспекти на изпитвания продукт. По този начин изследователят може да бъде запознат с най-информативната интерпретация на достъпните данни и с оценка на заключенията по информацията за бъдещи клинични изпитвания.

Където е подходящо, се коментират публикувани доклади за съответстващи лекарствени продукти. Това помага на изследователя да предвиди нежеланите лекарствени реакции или други проблеми в клиничните изпитвания.

Цялостната цел на раздела е да представи на изследователя едно ясно разбиране на възможните рискове, нежелани реакции и на специфичните тестове, наблюдения и предпазни мерки, които могат да се наложат за клинично изпитване. Необходимо е това разбиране да се основава на достъпната физична, химична, фармацевтична, фармакологична, токсикологична и клинична информация за изпитвания лекарствен продукт/и. На лекаря-изследовател се представя също ръководство за установяване и лечение на възможно предозиране и нежелана лекарствена реакция, което да се базира на предишния опит у хора и на фармакологията на изпитвания лекарствен продукт.

8. Основни документи за провеждане на клинично изпитване

8.1. Преди започване на клиничната фаза на клиничното изпитване

По време на планирането на този етап и преди формалното начало на клиничното изпитване се съставят и се съхраняват следните документи:

8.3. По време на провеждането на клиничното изпитване

В допълнение на горепосочените документи следващите документи също се съхраняват по време на клиничното изпитване като доказателство, всяка нова съответстваща информация е документирана след като стане достъпна.

8.4. След завършване на клиничното изпитване

След завършване или прекратяване на клиничното изпитване всички документи, изброени в 8.2 и 8.3, се съхраняват заедно, като се добавят и следните: